2020 Fiscal Year Annual Research Report
生命金属動態の理解と制御のための分子認識素子の開発
| Project Area | Integrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System |
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| Project/Area Number |
19H05766
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
津本 浩平 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 教授 (90271866)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2024-03-31
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| Keywords | 病原性微生物 / 金属取り込み / 低分子化抗体 / 低分子化合物 / 物理化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、病原性微生物である化膿レンサ球菌および黄色ブドウ球菌を標的とし、鉄取り込み系の阻害に基づいた抗菌剤開発を目指している。
本年度は、化膿レンサ球菌に存在する3種の鉄取り込み経路のそれぞれについて、低分子化合物および低分子化抗体を活用した機能阻害分子取得のスクリーニング系を構築し、ShrおよびMtsAについてはin vitroでリガンド結合を阻害し、かつ抗菌活性を有する低分子化合物の取得に成功した。また、単独ではリガンド結合の阻害が確認されなかった複数の低分子化抗体を連結させたバイパラトピック抗体を作製することにより、リガンド結合の阻害能を有する改変抗体の開発に成功し、各種生化学／物理化学的解析を行うことにより、その作用機序についても明らかにしつつある。さらに、FtsBについても結晶構造解析によってリガンド結合の分子認識機構を明らかにするとともに、リガンドの結合を阻害する低分子化抗体の取得に成功し、複合体の構造解析によってその分子機構も明らかにしている。
黄色ブドウ球菌に対する抗菌剤開発として。前年度までに見出していた、IsdHによるヘモグロビンからのヘム鉄奪取におけるドメイン間リンカーの役割についての精密解析を完了し、原著論文として発表した。さらに、前年度取得したIsdHおよびIsdBとヘム鉄の相互作用を阻害する低分子化抗体について、抗原との複合体構造を決定し、機能阻害の分子機構を明らかにした。微生物を用いた解析により、この抗体が抗菌活性を有することを示しており、今後抗菌剤としての開発を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
COVID-19の影響により当初の計画よりも研究の進展が遅れていたが、研究費を繰り越し、予定していた実験を次年度に実施することにより、当初見込まれていた研究計画を遂行することができているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
COVID-19により当初計画よりも遅れが生じたものの、その後研究計画を繰り下げて実施しており、順調に研究が進展している。今後の推進方策として、すでに抗菌活性を有する阻害分子については分子機構の解明および更なる高機能化を目指す。また、in vitroにおいて機能阻害効果が見られている阻害分子については、微生物を用いた抗菌活性について評価を進め、引き続き抗菌活性を有する阻害分子の取得を目指す。
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