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2011 Fiscal Year Annual Research Report

細胞内分解系ロジスティクスの疾患における役割と作動機構の解析

Planned Research

Project AreaIntracellular logistics: interdisciplinary approaches to pathophysiology of membrane traffic
Project/Area Number 20113002
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

吉森 保  大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (60191649)

Keywordsオートファジー / サルモネラ / エンドソーム / 膜損傷 / Rubicon / キナーゼ / リソソーム / Atgタンパク質
Research Abstract

細胞の消化器官であるリソソームへは細胞外からエンドサイトーシス経路、細胞質からオートファジー経路が物質を運び込み、それらの物流システムによって、何が・いつ・どれだけ分解されるか、が巧妙に調節されている。本研究は、疾患とオートファジーの関係とエンドサイトーシス経路の制御機構の解明、オートファジーを制御する化合物探索を目的とする。本年度は計画に従って以下の解析を行った。
1)サルモネラは、エンドソームの内部にいるうちにエンドソームごとオートファゴソームに包まれることを明らかにした。サルモネラがエンドソームの膜を傷つけるとユビキチン化が起こり、その後オートファゴソームが選択的な包み込みを行う。膜の損傷~ユビキチン化~Atgタンパク質のリクルート、という順番で起こることをビデオ顕微鏡撮影で示した。サルモネラの変異体ライブラリーの解析からも、III型分泌装置による膜損傷がオートファジー誘導の引き金になることが示唆された。また何がユビキチン化されているのか、ユビキチンをどのようにして認識しているのかについて新たな知見を得た。
2)Rubiconについて全身KO及び各種臓器特異的KOマウスを作成したので、現在表現形の解析を行いつつある。
3)同定した阻害剤の阻害メカニズムについて解析を行いつつある。また、メルクミリポア社との共同研究により、キナーゼ阻害剤ライブラリーを入手したので、それを用いたスクリーニングを行い、有力な阻害剤及び促進剤候補を同定した。
4)損傷リソソームが選択的オートファジーの標的となっていることを示唆するデータを得た。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

サルモネラの解析を通して、選択的オートファジーのこれまでのモデルを覆すデータを得ており、分野のパラダイムシフトを促すことになると思われる。またオートファジーの最終目的地であるリソソームそれ自身が損傷を受けるとオートファジーによる隔離の対象となるという全く新しい発見を行った。これまでに知られている損傷ミトコンドリアに対するオートファジーなどと考え合わせると、オートファジーの根源的機能のひとつは、損傷を受けたオルガネラ全般の除去であるという新たな概念が立ち現れてくる。いずれも予想外の進展である。

Strategy for Future Research Activity

最終年度を迎え、まとめとなる研究を展開したい。特に大きな進展のあったサルモネラに対する選択的オートファジーのメカニズムの解明と、損傷リソソームのオートファジーによる選択的除去の発見について、詰めの実験を行って論文として発表したい。薬剤スクリーニングについても、少なくとも応用への道筋をつけたい。

  • Research Products

    (19 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (12 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Autophagy guards against Cisplatin-induced acute kidney injury2012

    • Author(s)
      Takahashi A, Kimura T, Takabatake Y, Namba T, Kaimori J, Kitamura H, Matsui I, Niimura F, Matsusaka T, Fujita N, Yoshimori T, Isaka Y, Rakugi H
    • Journal Title

      Am J Pathol

      Volume: 180 Pages: 517-25

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A sensitive and quantitative technique for detecting autophagic events based on lysosomal delivery2011

    • Author(s)
      Katayama H, Kogure T, Mizushima N, Yoshimori T, Miyawaki A
    • Journal Title

      Chem Biol

      Volume: 18 Pages: 1042-1052

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The LC3 recruitment mechanism is separate from Atg9L1-dependent membrane formation in the autophagic response against Salmonella2011

    • Author(s)
      Kageyama S, Omori H, Saitoh T, Sone T, Guan JL, Akira S, Imamoto F, Noda T, Yoshimori T
    • Journal Title

      Mol Biol Cell

      Volume: 22 Pages: 2290-2300

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Proteome of ubiquitin/MVB pathway : possible involvement of iron-induced ubiquitylation of transferrin receptor in lysosomal degradation2011

    • Author(s)
      Tachiyama R, Ishikawa D, Matsumoto M, Nakayama KI, Yoshimori T, Yokota S, Himeno M, Tanaka Y, Fujita H
    • Journal Title

      Genes Cells

      Volume: 16 Pages: 448-66

    • DOI

      10.1111/j.1365-2443.2011.01499.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dysfunction of autophagy participates in vacuole formation and cell death in cells replicating hepatitis C virus2011

    • Author(s)
      Taguwa S, Kambara H, Fujita N, Noda T, Yoshimori T, Koike K, Moriishi K, Matsuura Y
    • Journal Title

      J Virol

      Volume: 85 Pages: 13185-94

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Atg16L2, a novel isoform of mammalian Atg16L that is not essential for canonical autophagy despite forming an Atg12-5-16L2 complex2011

    • Author(s)
      Ishibashi K, Fujita N, Kanno E, Omori H, Yoshimori T, Itoh T, Fukuda M
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 7(Epub ahead of print)

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] オートファジー:生命を護る細胞内大規模分解システム2012

    • Author(s)
      吉森保
    • Organizer
      第24回気道病態研究会
    • Place of Presentation
      東京ステーションコンファレンス、東京(招待講演)
    • Year and Date
      2012-03-03
  • [Presentation] Insights into Membrane Dynamics in Selective and Non-Selective Autophagy2012

    • Author(s)
      吉森保
    • Organizer
      2012 Senri Life Science Int.Symposium on 'Cutting-edge of Autophagy Study'
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンタービル、大阪(招待講演)
    • Year and Date
      2012-01-20
  • [Presentation] Autophagy : Molecular Machinery, Membrane Dynamics, and Role in Diseases2012

    • Author(s)
      Tamotsu Yoshimori
    • Organizer
      ASIシンポジウム'Frontier in Cell Biology Research'
    • Place of Presentation
      The Chinese University of Hong Kong, China(招待講演)
    • Year and Date
      2012-01-04
  • [Presentation] New Insights into Selective Autophagy2011

    • Author(s)
      Tamotsu Yoshimori
    • Organizer
      Zing Conference on Autophagy 2011
    • Place of Presentation
      Occidental Grand Xcaret, Mexico(招待講演)
    • Year and Date
      2011-12-09
  • [Presentation] Autophagy : Molecular Machinery and Role in Diseases2011

    • Author(s)
      吉森保
    • Organizer
      第27回熊本医学・生物科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      熊本大学山崎記念館、熊本(招待講演)
    • Year and Date
      2011-11-23
  • [Presentation] Autophagy : New Insights into Its Membrane Dynamics2011

    • Author(s)
      Tamotsu Yoshimori
    • Organizer
      The 2^<nd> Int.Symposium on Ubiquitin and Ubiquitin-Like Modifications
    • Place of Presentation
      Sinicaアカデミア生物医科学研究所、台北、台湾(招待講演)
    • Year and Date
      2011-11-11
  • [Presentation] Insights into Membrane Dynamics in Autophagy2011

    • Author(s)
      Tamotsu Yoshimori
    • Organizer
      EMBO Conference on Autophagy in Health and Disease
    • Place of Presentation
      Ma'ale Hachamisha Hotel, Israel(招待講演)
    • Year and Date
      2011-10-31
  • [Presentation] 非選択的および選択的オートファジーにおける膜創成2011

    • Author(s)
      吉森保
    • Organizer
      第1回都医学研シンポジウム
    • Place of Presentation
      津田ホール、東京(招待講演)
    • Year and Date
      2011-10-27
  • [Presentation] Where Does Autophagosome Come from? : Membrane Biogenesis in Autophagy2011

    • Author(s)
      吉森保
    • Organizer
      第2回日中オートファジーシンポジウム
    • Place of Presentation
      湘南国際村センター、神奈川(招待講演)
    • Year and Date
      2011-10-06
  • [Presentation] Autophagosome Formation : between the ER and Mitochondria2011

    • Author(s)
      Tamotsu Yoshimori
    • Organizer
      Gordon Research Conference 'Molecular Membrane Biology'
    • Place of Presentation
      Proctor Academy、Andover, NH, U.S.A.(招待講演)
    • Year and Date
      2011-07-14
  • [Presentation] Mechanistic Insight into Membrane Dynamics in Autophagy2011

    • Author(s)
      吉森保
    • Organizer
      第30回内藤コンファレンス
    • Place of Presentation
      シャトレーゼガトーキングダムサッポロ、北海道(招待講演)
    • Year and Date
      2011-06-30
  • [Presentation] Autophagy, A Guardian of Cells against Infection2011

    • Author(s)
      Tamotsu Yoshimori
    • Organizer
      The 19^<th> Federation Meeting of Korean Basic Medical Scientists
    • Place of Presentation
      Grand Hilton Seoul Convention Center, Korea(招待講演)
    • Year and Date
      2011-05-13
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/yoshimori/jp/achievement/010/

URL: 

Published: 2013-06-26  

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