2012 Fiscal Year Annual Research Report
細胞内分解系ロジスティクスの疾患における役割と作動機構の解析
| Project Area | Intracellular logistics: interdisciplinary approaches to pathophysiology of membrane traffic |
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| Project/Area Number |
20113002
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
吉森 保 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (60191649)
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| Project Period (FY) |
2008-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | オートファジー / ユビキチン / Atgタンパク質 / プロテオミクス / 化合物スクリーニング / リソソーム / 高尿酸血症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞の消化器官であるリソソームへは細胞外からエンドサイトーシス経路、細胞質からオートファジー経路が物質を運び込み、それらの物流システムによって、何が・いつ・どれだけ分解されるか、が巧妙に調節されている。本研究は、疾患とオートファジーの関係とエンドサイトーシス経路の制御機構の解明、オートファジーを制御する化合物探索を目的とする。本年度は計画に従って以下の解析を行った。１） サルモネラに対する選択的オートファジーについて、ULK1複合体、Atg9、Atg16L複合体がそれぞれ独立にサルモネラ周辺にリクルートされること、標的のユビキチン化がその３者のリクルートに必須であることをこれまでに明らかにしている。今年度は人工ビーズを用いた解析を行い、Atg16Lにユビキチン結合配列があることやULK1とAtg16Lが結合することなどを見出し選択的オートファジーの分子機構の理解を進めた。２）上記人工ビーズの実験系を用い、オートファゴソーム膜のプロテオミクスを実施し、選択的オートファジーに関わる可能性のある複数の候補タンパク質を同定した。３）化合物スクリーニングにより、複数のオートファジー亢進剤と阻害剤を同定し、１部についてはオートファジーのどのステップで働いているのかを明らかにした。４）損傷リソソームが選択的オートファジーの標的となっていることを実証し、ユビキチン化が認識シグナルであることを示した。さらに損傷リソソームがオートファジーにより除去されないと、細胞増殖が低下したり、高尿酸血症モデルマウスの腎症が悪化することを見出した。
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| Research Progress Status |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Autophagosomes form at ER-mitochondria contact sites.2013
Author(s)
Hamasaki M, Furuta N, Matsuda A, Nezu A,Yamamoto A, Fujita N, Oomori H, Noda T,Haraguchi T, Hiraoka Y, Amano A, Yoshimori T.
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Journal Title
Nature
Volume: 495
Pages: 389-393
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Inhibition of autophagy potentiates the antitumor effect of the multikinase inhibitor sorafenib in hepatocellular carcinoma.2012
Author(s)
Shimizu S, Takehara T, Hikita H, Kodama T,Tsunematsu H, Miyagi T, Hosui A, Ishida H,Tatsumi T, Kanto T, Hiramatsu N, Fujita N,Yoshimori T, Hayashi N.
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Journal Title
Int J Cancer.
Volume: 131
Pages: 548-557
DOI
Peer Reviewed
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