Regulation of mucosal immunity by polarized trafficking in epithelial cells

2010 Fiscal Year Self-evaluation Report

• Project Area: Intracellular logistics: interdisciplinary approaches to pathophysiology of membrane traffic
• Project/Area Number: 20113003
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: OHNO Hiroshi The Institute of Physical and Chemical Research, 免疫系構築研究チーム, チームリーダー (50233226)
• Project Period (FY): 2008 – 2012
• Keywords: 細胞内ロジスティクス / 上皮細胞極性輸送 / M細胞 / AP-1B / GP2 / M-Sec

Research Abstract

上皮細胞極性物流システムは、消化器系、呼吸器系などの組織において、体内外の境界を形成する上皮細胞特有の細胞内ロジスティクス機構である。上皮細胞は極性物流システムによって細胞内に"極性"を形成し、体内外という異なる環境の境界面として機能している。研究代表者は科学研究費補助金(特定領域研究[計画]、基盤研究[B]など)の補助を得て、細胞内輸送因子AP複合体の作用機序を世界で初めて報告し(Science,1995)、さらに上皮細胞特異的極性物流システム制御因子AP-1Bを発見し(FEBS Lett.,1999)、その機能を世界に先駆けて明らかにしてきた(Cell,1999;Mol.Biol.Cell,2002)。極性物流システムは細胞極性の形成・維持ばかりでなく、栄養素の吸収やIgA抗体の分泌など、上皮バリアーを超えての物質輸送をも制御する。さらに研究代表者は、最近樹立したAP-1B欠損マウスの観察から、極性物流システム不全による上皮細胞の異常増殖や炎症性腸疾患(腸管免疫系のバランス異常)を示唆する知見を得ている。したがって極性物流システムの破綻は、吸収障害や免疫系の破綻のみならず、発癌にもつながる可能性があるが、極性物流システムの個体レベルでの役割は明らかではない。本研究では、(1)AP-1B遺伝子欠損マウスの解析、ならびに(2)研究代表者が最近同定した腸管上皮細胞特異的な物流制御因子GP-2およびM-secの構造機能解析や、これらと相互作用する化合物の探索(清水との共同研究)(3)極性物流のライブイメージング(牧野内との共同研究)などを通じて、極性物流システムの生体高次機能における役割を解明することにより、細胞極性の破綻に起因すると考えられる炎症性腸疾患や癌などの疾患の病態の理解とそれに基づく治療法の開発を目指すとともに、細胞極性に関する専門知識・技術を提供することにより、本領域の推進に貢献する。

Research Products

• [Journal Article] Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. (2011)
  • Author(s): Fukuda, S., Toh, H., Hase, K., Oshima, K., Nakanishi, Y., Yoshimura, K., Tobe, T., Clarke, J. M., Topping, D. L., Suzuki, T., Taylor, T. D., Itoh, K., Kikuchi, J., Morita, H., Hattori, M., Ohno, H.
  • Journal Title: Nature 469 Pages: 543-547
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Uptake through Glycoprotein 2 of FimH+ bacteria by M cells initiates mucosal immune response (2009)
  • Author(s): Hase, K., Kawano, K., Nochi, T., Pontes, G. S., Fukuda, S., Ebisawa, M., Kadokura, K., Tobe, T., Fujimura, Y., Kawano, S., Nakato, G., Kimura, S., Murakami, T., Iimura, M., Hamura, K., Fukuoka, S. I., Lowe, A. W., Waguri, S., Itoh, K, Kiyono, H., Ohno, H.
  • Journal Title: Nature 462 Pages: 226-230
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] M-Sec promotes membrane nanotube formation by interacting with Ral and the exocyst complex (2009)
  • Author(s): Hase, K., Kimura, S., Takatsu, H., Ohmae, M., Kawano, S., Kitamura, H., Ito, M., Watarai, H., Hazelet, C. C., Yeaman, C., Ohno, H.
  • Journal Title: Nature Cell Biol 11 Pages: 1427-1432
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AP1B plays an important role in intestinal tumorigenesis with the truncating mutation of an APC gene.
  • Author(s): Mimura, M., Masuda, A., Nishiumi, S., Kawakami, K., Fujishima, Y., Yoshie, T., Mizuno, S., Miki, I., Ohno, H., Hase, K., Minamoto, T., Azuma, T., Yoshida, M.
  • Journal Title: Int. J. Cancer in press
  • Peer Reviewed