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2011 Fiscal Year Annual Research Report

活性酸素シグナル生成系の制御機構の解明

Planned Research

Project AreaSignaling functions of reactive oxygen species
Project/Area Number 20117002
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

住本 英樹  九州大学, 医学研究院, 教授 (30179303)

Keywords活性酸素 / 蛋白質 / シグナル伝達
Research Abstract

本研究は、活性酸素を生成する酵素であるNADPHオキシダーゼ(Nox)ファミリーの活性化制御機構の時間的空間的な全体像を明らかするものである。
平成23年度は、「Noxの活性発現に必要なタンパク質p22^<phox>とNoxとの結合様式」の解析を行い、Noxは膜貫通領域の2カ所を用いてp22^<phox>と結合することを明らかにし、この領域のアミノ酸置換を用いた実験により、今まで説明がつかなかった慢性肉芽腫症(食細胞Nox系が欠損する遺伝病)の症例の一部が説明可能になった。これは炎症などの病態解明に重要な知見を与えると考えられる結果である。更に、「Noxの各領域の役割」についてNoxのキメラタンパク質を用いて解析し、「NoxのN末膜貫通領域がNox2型であるかNox4型であるかによって、primary productとして生成される活性酸素の種類が決定されること」を明らかにするとともに、「Nox活性化タンパク質(p47^<phox>やp67^<phox>等)による調節を受けるかあるいは恒常的に活性酸素を生成するか否かを決めているのはC末細胞質領域であること」を示した。また、Nox2、p67^<phox>、Racの3者複合体の大量精製系を確立し結晶化を行った。Noxは膜上で均一に存在するのではなく、例えば遊走中の好中球ではNox2はその前方でのみ活性化されるし、Nox1は上皮細胞のapical側の細胞膜にのみ発現している。この様に、Noxの活性化は細胞の極性形成と強くcoupleしている。この細胞極性形成に必要な進化的に保存されたタンパク質であるmInscとLGNの複合体の結晶構造を2.6Aの解像度で決定した。LGNは8つのTPRモチーフをもちこれらがsuperhelixを形成しているが、そのsuperhelixの内側の凹面に沿ってmInscが結合することが明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Noxの機能解析については極めて順調に進展している。また、構造解析に関しては「mInscとLGNの複合体の結晶構造決定」に成功する等(詳細は「9.研究実績の概要」を参照されたい)大きな進展がみられた。

Strategy for Future Research Activity

本研究課題は、順調に進展しているので、この調子で研究を遂行して行く計画である。

  • Research Products

    (21 results)

All 2012 2011

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (12 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Assessment of the role for Rho family GTPases in NADPH oxidase activation2012

    • Author(s)
      Miyano, K., Sumimoto, H.
    • Journal Title

      Methods Mol.Biol.

      Volume: 827 Pages: 195-212

    • DOI

      10.1007/978-1-61779-442-1_14

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Noxal as a moderate activator of Nox2-based NADPH oxidase2012

    • Author(s)
      Kawano, M., et al
    • Journal Title

      Arch.Biochem.Biophys.

      Volume: 519 Pages: 1-7

    • DOI

      10.1016/j.abb.2011.12.025

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Blockade of inflammatory responses by a small-molecule inhibitor of the Racactivator DOCK22012

    • Author(s)
      Nishikimi, A., et al
    • Journal Title

      Chem.Biol.

      Volume: (in press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expression and subcellular localization of mammalian formin Fhod3 in the embryonic and adult heart2012

    • Author(s)
      Kan-o, M., et al
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: (in press)

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0034765

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Atypical membrane-embedded PI(3,4)P_2 binding site on p47^<phox> PX domain revealed by NMR2012

    • Author(s)
      Stampoulis, P., et al
    • Journal Title

      J.Biol.Chem.

      Volume: (in press)

    • DOI

      10.1074/jbc.M111.332874

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Polarity proteins Bem1 and Cdc24 are components of the filamentous fungal NADPH oxidase complex2011

    • Author(s)
      Takemoto, D., et al
    • Journal Title

      Proc.Natl.Acad.Sci.USA

      Volume: 108 Pages: 2861-2866

    • DOI

      10.1073/pnas.1017309108

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Selectively induced apoptosis in human neutrophils in the presence of oxidative phenoxazines, 2-ainino-4,4α-dihydryo-4α-7H-phenoxazine-3-one and 2-aminophenoxazine-3-one preceded by decrease of intracellular pH, depolarization of the mitochondria and inhibition of superoxide generation2011

    • Author(s)
      Tabuchi, T., et al
    • Journal Title

      J.Pharmacol.Sci.

      Volume: 117 Pages: 139-148

    • DOI

      10.1254/jphs.11134FP

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structural basis for interact Inscuteable and Leu-Gly-Asn repeat-enriched protein (LGN)2011

    • Author(s)
      Yuzawa, S., et al
    • Journal Title

      Proc.Natl.Acad.Sci.USA

      Volume: 108 Pages: 19210-19215

    • DOI

      10.1073/pnas.1110951108

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ワークショップ「感染防御応答の多次元シグナルネットワーク」感染防御時の好中球による活性酸素生成の分子機構2012

    • Author(s)
      住本英樹
    • Organizer
      第85回日本細菌学会総会
    • Place of Presentation
      長崎(招待講演)
    • Year and Date
      20120327-20120329
  • [Presentation] Mechanism for cell polarization during chemotaxis of neutrophils2012

    • Author(s)
      Sumimoto, H.
    • Organizer
      The 21st Hot Spring Harbor Symposium jointly with 9th Global COE International Symposium : Cell Migration in Biology and Medicine
    • Place of Presentation
      福岡(invited speaker)
    • Year and Date
      20120122-20120123
  • [Presentation] 新規Par6結合タンパク質による上皮細胞極性の制御機構2011

    • Author(s)
      早瀬純也, 鎌倉幸子, 岩切優子, 山口佳洋, 伊崎智子, 伊藤隆司, 住本英樹
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20111213-20111216
  • [Presentation] 新規NuMA結合タンパク質による分裂期染色体の整列調節機構2011

    • Author(s)
      岩切優子, 鎌倉幸子, 住本英樹
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20111213-20111216
  • [Presentation] formin相同蛋白質Fhod3の心筋サルコメアにおける局在と機能2011

    • Author(s)
      神尾明君, 武谷立, 田ノ上禎久, 富永隆治, 住本英樹
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20111213-20111216
  • [Presentation] 細胞極性関連タンパク質InscuteableとLGNとの複合体のX線結晶構造解析2011

    • Author(s)
      湯澤聡, 鎌倉幸子, 岩切優子, 早瀬純也, 住本英樹
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20111213-20111216
  • [Presentation] 抗菌タンパク質をコードする遺伝子の転写誘導におけるNF-κBとグルココルチコイド受容体(GR)の協調作用2011

    • Author(s)
      山崎創, 住本英樹
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20111213-20111216
  • [Presentation] 生体防御に重要な食細胞・非食細胞に発現する活性酸素生成酵素NADPHオキシダーゼの活性制御領域について2011

    • Author(s)
      宮野佳, 住本英樹
    • Organizer
      第17回MPO研究会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      20111028-20111029
  • [Presentation] formin相同蛋白質Fhod3のマウス胎仔、成獣、およびヒト心筋サルコメアにおける局在2011

    • Author(s)
      神尾明君, 武谷立, 田ノ上禎久, 富永隆治, 住本英樹
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20110921-20110924
  • [Presentation] The Nox family NADPH oxidases involved in host defense and signal transduction2011

    • Author(s)
      Sumimoto, H., Miyano, K.
    • Organizer
      The 13th International Congress of Bacteriology and Applied Microbiology : Symposium "ROS signaling in host-bacteria stress responses"
    • Place of Presentation
      札幌(invited speaker)
    • Year and Date
      20110906-20110910
  • [Presentation] Structure and regulation of Nox family NADPH oxidases that deliberately Droduce reactive oxygen species2011

    • Author(s)
      Sumimoto, H., Miyano, K.
    • Organizer
      The 17th International Symposium on Flavins and Flavoproteins
    • Place of Presentation
      Berkeley, USA(invited speaker)
    • Year and Date
      20110724-20110729
  • [Presentation] 食細胞と非食細胞NADPHオキシダーゼの活性酸素生成活性の制御領域について2011

    • Author(s)
      宮野佳, 住本英樹
    • Organizer
      第22回日本生体防御学会学術総会
    • Place of Presentation
      那覇
    • Year and Date
      20110629-20110701
  • [Book] In Free Radical Biology in Digestive Diseases (Front. Gastrointest. Res., vol.29, Yoshikawa, T., Suematsu, M., & Naito, Y., eds.)2011

    • Author(s)
      Sumimoto, H., Minakami, R., Miyano, K.
    • Total Pages
      176
    • Publisher
      Basel, S.Karger AG

URL: 

Published: 2013-06-26  

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