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2010 Fiscal Year Annual Research Report

内皮由来弛緩因子としての活性酸素の役割と作用機構の解明

Planned Research

Project AreaSignaling functions of reactive oxygen species
Project/Area Number 20117009
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

下川 宏明  東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00235681)

Keywords活性酸素 / 一酸化窒素合成酵素 / Rho-kinase / メタボリックシンドローム / 臓器関連
Research Abstract

血管内皮は、内皮由来弛緩因子(EDRFs)と総称される数種類の弛緩因子を産生・遊離し、心血管系の恒常性の維持に極めて重要な役割を果たしている。EDRFsの主な因子として、prostaglandin I2 (PGI2),一酸化窒素(nitric oxide, NO),内皮由来過分極因子(EDHF)があり、我々はEDHFの本体(の一つ)が内皮から生理的濃度で産生される過酸化水素(H2O2)であることを同定した。また、興味深いことに、内皮NO合成酵素(NOSs)系がNOとH2O2の供給源になっていた。このような背景を受けて、本研究では、EDRFsとしての活性酸素種(NO,H2O2)の役割と作用機構の解明を目指す。具体的には、下記の3つの目的を設定した。研究は順調に進行している。以下のような知見が得られつつある。
研究1:NOSsの血管反応性における生物学的多様性の分子機構の解明
NOSs系が、太い血管では主としてNO合成酵素系として機能しているのに対し、微小血管では主としてH2O2産生系として機能しているという、際だった多様性を有することを明らかにした。この血管径による顕著な機能の相違に関して検討を行ったところ、微小血管において血管内皮のCaMKKβおよびCaveolin-1(Cav-1)によるNOSsの抑制が重要な役割を果たしていることを見出した。
研究2:NOSs/Rho-kinase経路の臓器連関における生物学的多様性の解明
NOSs完全欠損マウスでは全身的な完全なNO欠損により、我々が炎症惹起分子として明らかにしたRho-kinaseの活性化が生じていることを明らかにした。また、炎症性の異常は、心臓だけではなく、腎臓・肝臓など、他臓器にも認められることを確認した。
研究3:NOSsの代謝調節における生物学的多様性の解明
NOSs完全欠損マウスでは、耐糖能障害をはじめとしたヒトにおけるメタボリックシンドロームに近い代謝性障害が生じていることを明らかにした。また、選択的Rho-kinase阻害薬の慢性投与により、これらの代謝異常が是正されうることが、現在、明らかになりつつある。

  • Research Products

    (6 results)

All 2011 2010 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Long-term treatment with nifedipine suppresses coronary hyperconstrcting responses and inflammatory changes induced by paclitaxel-eluting stent in pigs in vivo-Possible involvement of Rho-kinase pathway-2011

    • Author(s)
      Tsuburaya R, Yasuda S,…, Shimokawa H.
    • Journal Title

      European Heart Journal

      Volume: (未定 In press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Erythropoietin enhances hydrogen peroxide-mediated dilatation of canine coronary collateral arterioles during myocardial ischemia in dogs in vivo.2010

    • Author(s)
      Yada T, Shimokawa H, Hiramatsu O, et al.
    • Journal Title

      American Journal of Physiology

      Volume: 299 Pages: H1928-H1935

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hydrogen peroxide as an endothelium-derived hyperpolarizing factor.2010

    • Author(s)
      Shimokawa H.
    • Journal Title

      European Journal of Physiology

      Volume: 459 Pages: 915-922

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Rho-kinase as a new therapeutic target in cardiovascular medicine.2010

    • Author(s)
      Shimokawa H.
    • Organizer
      The 54^<th> Annual Scientific Meeting of the Korean Society of Cardiology (October 7-9, 2010, Seoul, Korea)
    • Place of Presentation
      韓国、ソウル
    • Year and Date
      2010-10-08
  • [Book] 冠循環・心筋虚血の発生機序2010

    • Author(s)
      安田聡、下川宏明
    • Total Pages
      27-34
    • Publisher
      最新医学社
  • [Remarks] 東北大学循環器内科HP

    • URL

      http://www.cardio.med.tohoku.ac.jp/index.html

URL: 

Published: 2012-07-19  

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