2011 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Signaling functions of reactive oxygen species |
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| Project/Area Number |
20117010
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
伊東 健 弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10323289)
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| Keywords | Nrf2 / 酸化ストレス / アミノ酸化飢餓応答 / GCN1L1 / GCN2 / ATF4 |
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| Research Abstract |
1)酸化シグナルの核内情報統合機構の解析
私たちはこれまでにアミノ酸飢餓応答因子GCN1L1がNrf2と相互作用することを見出した。そこでU373MGグリオブラストーマ細胞を用いてGCN1L1がNrf2活姓化に果たす役割について解析した。酸化ストレスとしてジエチルマレイン酸および変性タンパク質ストレスとしてプロテアソーム阻害剤MG132を用いて実験すると、Nrf2はDEMおよびMG132により細胞内に著明に蓄積したが、GCN1L1をノックダウンした細胞においてはNrf2の活性化が観察されなかった。また、この時Nrf2のmRNAレベルでの発現量には顕著な変動はみられなかった。以上のことから、U373MGにおけるNrf2の酸化ストレス等による活性化は転写後のメカニズムによりGCN1L1依存性に行われていることが明らかになった。GCN1L1は酵母においてGCN2を介したアミノ酸飢餓応答に関与していることが明らかになっている。DEMおよびMG132によりGCN2が活性化したことから、GCN2がNrf2の翻訳制御に関わっていることが考えられた。
2)Nrf2酸化シグナル応答系の疾患防御・発症における役割の解析
U373MG細胞においてNrf2活性化剤であるカルノシン酸のNrf2標的遺伝子誘導機構を解析したところ、いくつかの標的遺伝子について、Nrf2に加えてATF4の活性が必要であることがわかった。Nrf2とATF4が相互作用して標的遺伝子の誘導に関与することが考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
おおむね順調にすすんでいるが、同定したNrf2標的遺伝子の解析について、in vivoでの解析が遅れている。
また、核内における活性酸素の産生機構の解析が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究計画が多岐にわたっていたため、優先項目を推進してきた。来年度は最終年度となるため、優先して行ってきた項目を完成させるとともに、遅れていた部分について解析する。
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[Journal Article] Nrf2 inhibits hepatic iron accumulation and counteracts oxidative stress-induced liver injury in nutritional steatohepatitis2012
Author(s)
Okada K, Warabi E, Sugimoto H, Horie M, Tokushige K, Ueda T, Harada N, Taguchi K, Hashimoto E, Itoh K, Ishii T, Utsunomiya H, Yamamoto M, Shoda J
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 47
Pages: 924-935
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Nrf2 regulates ferroportin 1-mediated iron efflux and counteracts lipopolysaccharide-induced ferroportin 1 mRNA suppression in macrophages2011
Author(s)
Harada N, Kanayama M, Maruyama A, Yoshida A, Tazumi K, Hosoya T, Mimura J, Toki T, Maher JM, Yamamoto M, Itoh K
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Journal Title
Arch Biochem Biophys
Volume: 508
Pages: 101-109
DOI
Peer Reviewed
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