2012 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Signaling functions of reactive oxygen species |
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| Project/Area Number |
20117010
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
伊東 健 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10323289)
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| Project Period (FY) |
2008-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 酸化ストレス / 活性酸素 / 転写制御 / Nrf2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）酸化シグナルの核内情報統合機構の解析
私たちはこれまでにアミノ酸飢餓応答因子GCN1L1がNrf2と直接相互作用すること、グリオーマU373MGにおけるGCN1L1ノックダウンはNrf2の核内蓄積と標的遺伝子の発現を低下することを見出した。さらにHeLa細胞にGCN1L1を過剰発現して解析すると内因性Nrf2の蓄積が増加した。また、Nrf2結合配列を有するレポーター遺伝子の解析においてもGCN1L1の過剰発現は外来性および内因性のNrf2の転写活性化能を増強した。さらに解析するためにU373MGにおいてGCN1L1のステーブルノックダウン細胞を作成した。GCN1L1のステーブルノックダウン細胞においても酸化ストレスによるNrf2の細胞内蓄積が減少していることがわかった。また、GCN1L1ノックアウトアレルを持つキメラマウスを購入しノックアウトマウスを作成中である。
私たちは親電子性物質カルノシン酸による遺伝子発現制御の解析から、Nrf2とATF4はいくつかの遺伝子において協調的に遺伝子調節をすることを見出した。このうちシスチントランスポーターxCTについて解析すると、xCTのプロモーター領域を有するレポーター遺伝子の発現をNrf2とATF4は協調的に制御することが明らかになった。
２）Nrf2酸化シグナル応答系の疾患防御発症における役割の解析
ヒト剖検脳を用いて解析したところ、Keap1はパーキンソン病やアルツハイマー病などの種々の神経変性疾患患者の封入体に局在することが明らかになった。一方で、私たちは以前にNrf2が細胞内鉄エクポーターferroportin1の遺伝子発現を制御することを報告した。MCD（Methionine choline deficient）食による脂肪肝モデルにおいてNrf2が鉄代謝を制御して脂肪肝に関連する病態に防御的に働くことを明らかにした。
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| Research Progress Status |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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