活性酸素応答ホスファターゼに連関した細胞シグナル制御機構

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Signaling functions of reactive oxygen species
• Project/Area Number: 20117012
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 鎌田 英明 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 准教授 (10233925)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中津 祐介 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 助教 (20452584) ; 浅野 知一郎 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 教授 (70242063)
• Project Period (FY): 2008-11-13 – 2013-03-31
• Keywords: ROS / NF-KB / IKKb / 酸化ストレス / 細胞死

Research Abstract

炎症応答では細胞内で産生された活性酸素(ROS)による酸化ストレスが重要な役割を果たす。腫瘍壊死因子(TNFα)は転写因子NF-κBを活性化してさまざまな遺伝子発現を誘導して炎症を制御する。炎症に伴い組織内にはROSが産生されて酸化ストレスを生じるが、酸化ストレスによりさまざまなホスファターゼの活性が阻害されて細胞内のシグナル伝達系が駆動されることにより細胞応答が惹起される。この応答について興味深いのは、酸化ストレスと細胞内シグナル伝達系のクロストークである。このクロストーク機構について解析し、酸化ストレスに応答した新規NF-κB活性化機構をみいだした。酸化ストレスに応答して核内のIKKβがNF-κB 阻害タンパク質IκBをリン酸化非依存的に分解し、NF-κBが活性化される新たな機構を見いだした。このときに活性化されたNF-κBは遺伝子発現を抑制する因子として機能し、細胞死を亢進して組織障害を増悪化する作用を有していた。遺伝子改変マウスを用いた解析により、この応答は肝障害にも関与することが判明した。さらにROSを介した細胞内タンパク質の新たな分泌機構と細胞死の抑制を見いだした。IKKβ欠損細胞やRelA欠損細胞をカスパーゼ阻害剤zVAD存在下にTNFαで刺激するとRIP3タンパク質依存性にネクロプトーシスが誘導されるが、多くの細胞では細胞死が誘導されずに生存が維持される。このときにRIP3が細胞外に放出されて細胞の生存が維持されていることが判明した。さらにこの放出はROSによる制御を受容することが判明した。ROSはRIP3タンパク質の分泌を制御して細胞死を制御することを見いだした。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Promotion of DNA repair by nuclear IKKβ phosphorylation of ATM in response to genotoxic stimuli (2013)
  • Author(s): Kei Sakamoto, Yohko Hikiba, Hayato Nakagawa, Yoshihiro Hirata, Yoku Hayakawa, Hiroto Kinoshita, Wachiko Nakata, Kosuke Sakitani, Ryota Takahashi, Masao Akanuma, Hideaki Kamata, Shin Maeda
  • Journal Title: Oncogene Volume: 32 Pages: 1854-1862
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lactobacillus casei strain Shirota protects against non-alcoholic steatohepatitis development in a rodent model (2013)
  • Author(s): Okubo H, Sakoda H, Kushiyama A, Fujishiro M, Nakatsu Y, Fukushima T, Matsunaga Y, Kamata H, Asahara T, Yoshida Y, Chonan O, Iwashita M, Nishimura F, Asano T
  • Journal Title: American Journal Physiolgy-Gastrointestinal and Liver Physiogy Volume: 305 Pages: 911-918
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00225.2013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Valsartan restores inflammatory response by macrophages in adipose and hepatic tissues of LPS-infused mice. (2013)
  • Author(s): Iwashita M, Nakatsu Y, Sakoda H, Fujishiro M, Kushiyama A, Fukushima T, Kumamoto S, Shinjo T, Kamata H, Nishimura F, Asano T.
  • Journal Title: Adipocyte Volume: 2 Pages: 28-32
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Resistin-Like Molecule β Is Abundantly Expressed in Foam Cells and Is Involved in Atherosclerosis Development. (2013)
  • Author(s): Kushiyama A, Sakoda H, Oue N, Okubo M, Nakatsu Y, Ono H, Fukushima T, Kamata H, Nishimura F, Kikuchi T, Fujishiro M, Nishiyama K, Aburatani H, Kushiyama S, Iizuka M, Taki N, Encinas J, Sentani K, Ogonuki N, Ogura A, Kawazu S, Yasui W, Higashi Y, Kurihara H, Katagiri H, Asano T.
  • Journal Title: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology Volume: 33 Pages: 1986-1993
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.301546
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Par14 associates with IRS-1, thereby enhancing insulin-induced IRS-1 phosphorylation and metabolic actions. (2013)
  • Author(s): Zhang J, Nakatsu Y, Sinjo T, Guo Y, Sakoda H, Yamamotoya T, Otani Y, Okubo H, Kushiyama A, Fujishiro M, Fukushima T, Tsuchiya Y, Kamata H, Nishimura F, Katagiri H, Takahashi SI, Kurihara H, Uchida T, Asano T.
  • Journal Title: Ｊournal of Biological Chemistry Volume: 288 Pages: 20692-20701
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.485730
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Integrator complex plays anessential role inadipose differentiation (2013)
  • Author(s): Otani Y, Nakatsu Y, Sakoda H, Fukushima T, Fujishiro M, Kushiyama A, Okubo H, Tsuchiya Y, Ohno H, Takahashi S, Nishimura F, Kamata H, Katagiri H, Asano T.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 434 Pages: 197-202
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Pin1 in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis in a rodent model (2012)
  • Author(s): Yusuke Nakatsu, Yuichiro Otani, Hideyuki Sakoda, Jun Zhang, Ying Guo, Hirofumi Okubo, Akifumi Kushiyama, Midori Fujishiro, Takako Kikuch, Toshiaki Fukushima, Haruya Ohno, Yoshihiro Tsuchiya, Hideaki Kamata, Akiko Nagamachi, Toshiya Inaba, Fusanori Nishimura, Hideki Katagiri, Shin-ichiro Takahashi, Hiroki Kurihara, Takafumi Uchida, Tomoichiro Asano
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 287 Pages: 44526-44535
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Angiotensin receptor 1 blocker valsartan normalizes gene expression profiles of 3T3-L1 adipocytes altered by co-culture with LPS-treated RAW264.7 macrophages (2012)
  • Author(s): Kumamoto S, Kushiyama A, Nakatsu Y, Sakoda H, Fujishiro M, Iwashita M, Ohno H, Zhang J, Guo Y, Aburatani H, Kamata H, Nishimura F, Asano T.
  • Journal Title: Obesity Research and Clinical Practice Volume: 6 Pages: 288-297
  • DOI: 10.1016/j.orcp.2012.05.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LST8 level controls basal p70 S6 kinase and Akt phosphorylations, and mTORC1 and mTORC2 negatively regulate each other by competing for association with LST8. (2012)
  • Author(s): Kikuchi T, Zhang J, Sakoda H, Koketsu Y, Fujishiro M, Kushiyama A, Nakatsu Y, Kamata H, Inoki K, Takahashi S, Kurihara H, Hideki K, Oka Y, Asano T
  • Journal Title: Obesity Research and Clinical Practice Volume: 6 Pages: 175-262
  • DOI: 10.1016/j.orcp.2011.10.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Valsartan, independently of AT1 receptor or PPARγ, suppresses LPS-induced macrophage activation and improves insulin resistance in cocultured adipocytes. (2012)
  • Author(s): Iwashita M, Sakoda H, Kushiyama A, Fujishiro M, Ohno H, Nakatsu Y, Fukushima T, Kumamoto S, Tsuchiya Y, Kikuchi T, Kurihara H, Akazawa H, Komuro I, Kamata H, Nishimura F, Asano T.
  • Journal Title: American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism Volume: 302 Pages: 286-296
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00324.2011
  • Peer Reviewed
• [Presentation] TNFに応答したRIP1/RIP3複合体形成における活性酸素種(ROS)の関与と細胞の生と死の制御 (2013)
  • Author(s): 金本麻裕, 土谷佳弘, 浅野知一郎, 鎌田英明
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2013-12-04
• [Presentation] 腫瘍壊死因子(TNF)に応答したネクロプトーシス誘導キナーゼRIP-3の細胞外分泌による細胞死の制御 (2013)
  • Author(s): 金本麻裕, 土谷佳弘, 浅野知一郎, 鎌田英明
  • Organizer: 第86回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-09-13
• [Presentation] 腫瘍壊死因子(TNFα)に応答した細胞死とRIP1とRIP3の発現変化 (2012)
  • Author(s): 金本麻裕, 土谷佳弘, 浅野知一郎, 鎌田英明
  • Organizer: 第85回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-16
• [Presentation] 転写活性非依存性のRelA によるIKKbの活性制御機構
  • Author(s): 土谷佳弘, 金本麻裕, 浅野知一郎, 鎌田英明
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Nedd4-IRS2複合体の形成機構とこの複合体が前立腺がん細胞の過増殖に果たす役割
  • Author(s): 福嶋俊明，吉原英人，古田遥佳，伯野史彦，千田和広，佐伯泰，田中啓二，伊藤昭博，田稔，中津祐介，鎌田英明，高橋伸一郎，浅野知一郎
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1による新規AMPK 機能制御機構の解明
  • Author(s): 中津祐介，岩下未咲，松永泰花，福嶋俊明，迫田秀之，櫛山 暁史，鎌田英明，内田隆史，高橋伸一郎，浅野知一郎
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] 非アルコール性脂肪肝炎発症におけるLUBAC の形成の解析
  • Author(s): 松永泰花，中津祐介，福嶋俊明，大久保博史，迫田秀之，土谷 佳弘，鎌田英明，徳永 文稔，岩井 一宏，浅野知一郎
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] ストレス応答による核内IKKβを介したNF-κB活性化と細胞死
  • Author(s): 土谷佳弘, 金本麻裕, 浅野知一郎, 鎌田 英明
  • Organizer: 第86回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] TNFに連関したシグナル系のレドックス制御と細胞死
  • Author(s): 10. 鎌田英明
  • Organizer: 第85回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Invited
• [Presentation] IKKβの脱リン酸化反応における転写因子RelAの関与
  • Author(s): 土谷佳弘, 金本麻裕, 菅野雅元, 浅野知一郎, 鎌田英明
  • Organizer: 第85回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] Stress-induced NF-kB activation mediated by the nuclear IKK and cell death
  • Author(s): 13. 土谷佳弘, 金本麻裕, 菅野雅元, 浅野知一郎, 鎌田英明
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 福岡