システイン修飾による活性酸素受容体機能制御機構の解明

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Signaling functions of reactive oxygen species
• Project/Area Number: 20117013
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 西田 基宏 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (90342641)
• Keywords: 活性酸素 / シグナル伝達 / 心血管 / 翻訳後修飾 / G蛋白質 / 受容体 / イオンチャネル

Research Abstract

アンジオテンシンtype1受容体(AT1R)は,心臓の形態構造的改変(リモデリング)や不整脈を誘発する責任受容体として注目されている.AT1Rの発現量は,一酸化窒素(Nitric Oxide ; NO)や過酸化水素により負に調節されることが知られているものの,その詳細な機構はわかっていない.我々は,プリン作動性P2Y_2受容体アゴニストであるATP刺激がNO依存的にAT1R発現量を低下させることを見出した.この過程には,カルシニューリン-NEAT活性化による誘導型NO合成酵素の発現誘導が関与していた.さらに,iNOSとNF-κBのp65サブユニットが細胞質で複合体を形成すること,およびiNOSによって局所的に産生されるNOがp65のCys^<38>残基と共有結合(S-ニトロシル化修飾)することでNF-κB活性を負に調節することを明らかにした.この現象は,マウスの圧負荷モデルにおいても機能していることが確認された(Proc.Natl.Acad.Sci.USA., in press).一方,百日咳毒素がToll様受容体(TLR4)を介してAT1R発現量を増加することも明らかにした(J.Biol.Chem., 2010).この過程には,低分子量G蛋白質Racの活性化によるNADPH oxidase依存的なROS生成とそれに続くNF-κBの活性化が関与していた.さらに,ROSによるNF-κBの活性化はIκBのリン酸化による分解に依存しており,p65サブユニットのシステイン修飾の関与は認められなかった.これらの結果は,ROS/NOの生成系とセンサー分子との複合体(シグナルソーム)形成が,NF-κB活性機能調節における活性酸素の種特異性を制御していることを示唆している.

Research Products

• [Journal Article] Heterologous down-regulation of angiotensin type1 receptors by purinergic P2Y_2 receptor stimulation through S-nitrosylation of NF-κB. (2011)
  • Author(s): Nishida M, Ogushi M, Suda R, Toyotaka M, Saiki S, Kitajima N, Nakaya M, Kim K-M, Ide T, Sato Y, Inoue K, Kurose H.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pertussis toxin upregulates angiotensin type1 receptors through TLR4-mediated Rac activation. (2010)
  • Author(s): Nishida M, Suda R, Tanabe S, Onohara N, Nakaya M, Kanaho Y, Sumimoto H, Sato Y, Kurose H.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry Volume: 285 Pages: 15268-15277
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of angiotensin II receptor signaling by cysteine modification of NF-κB. (2010)
  • Author(s): Nishida M, Kitajima N, Saiki S, Nakaya M, Kurose H.
  • Journal Title: Nitric Oxide Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] アンジオテンシンIIと活性酸素シグナル (2010)
  • Author(s): 西田基宏, 黒瀬, 等
  • Journal Title: Heart View Volume: 14 Pages: 79-84
• [Journal Article] 三量体G蛋白質シグナリングを介した心不全発症の分子機構 (2010)
  • Author(s): 西田基宏, 大場三奈, 仲矢道雄, 黒瀬, 等
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 135 Pages: 179-183
• [Journal Article] Ca^<2+> influx and protein scaffolding via TRPC3 sustain PKCβ and ERK activation in B cells. (2010)
  • Author(s): Numaga T, Nishida M, Kiyonaka S, Kato K, Katano M, Mori E, Kurosaki T, Inoue R, Hikida M, Putney JW Jr, Mori Y.
  • Journal Title: Journal of Cell Science Volume: 123 Pages: 927-938
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphorylation of TRPC6 channels at Thr^<69> is required for anti-hypertrophic effects of phosphodiesterase 5 inhibition. (2010)
  • Author(s): Nishida M, Watanabe K, Sato Y, Nakaya M, Kitajima K, Ide T, Inoue R, Kurose H.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry Volume: 285 Pages: 13244-13253
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of TRPC6 channel activity contributes to the anti-hypertrophic effects of natriuretic peptides-guanylyl cyclase-A signaling in the heart. (2010)
  • Author(s): Kinoshita H, Kuwahara K, Nishida M, Jiang Z, Rong X, Kiyonaka S, Kuwabara Y, Kurose H, Inoue R, Mori Y, Li Y, Nakagawa Y, Usami S, Fujiwara M, Yamada Y, Minami T, Ueshima K, Nakao K.
  • Journal Title: Circulation Research Volume: 106 Pages: 1849-1860
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dual signaling pathways of arterial constriction by extracellular urine 5'-triphosphate in the rat. (2010)
  • Author(s): Sugihara M, Morita H, Matsuda M, Umebayashi H, Kajioka S, Ito S, Nishida M, Inoue R, Futatsuki T, Yamazaki J, Mori Y, Inoue R, Ito Y, Abe K, Hirata M.
  • Journal Title: The Journal of Pharmacological Sciences Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRPCチャネルのリン酸化による心血管機能制御 (2010)
  • Author(s): 西田基宏, 齊木翔太, 北島直幸, 仲矢道雄, 佐藤陽治, 黒瀬, 等
  • Journal Title: YAKUGAKU ZASSHI Volume: 130 Pages: 1427-1433
• [Presentation] Study on the role of heterotrimeric G protein signaling pathways for the treatment of heart failure (2011)
  • Author(s): 西田基宏
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-03-23
• [Presentation] 活性酸素/NOシグナル複合体形成によるNF-κBの機能制御 (2010)
  • Author(s): 西田基宏、大串真理子、須田玲子、仲矢道雄、黒瀬, 等
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会BMB2010(神戸)
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-10
• [Presentation] ATP decreases angiotensin type 1 receptor expression through S-nitrosylation of nuclear factor κB. (2010)
  • Author(s): Nishida M, Ogushi M, Suda R, Nakaya M, Kurose H.
  • Organizer: The 6^<th> international conference on the biology, chemistry, and therapeutic applications of nitric oxide
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2010-06-14
• [Presentation] Inhibition of phosphodiesterase 5 prevents cardiac hypertrophy through phosphorylation of TRPC6 at Thr^<69> (2010)
  • Author(s): Nishida M, Kitajima N, Nakaya M, Ide T, Sato Y, Kurose H.
  • Organizer: XX World Congress of the International Society for Heart Research 2010 Kyoto
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Year and Date: 2010-05-14
• [Presentation] Gα_<12/13> mediate pressure overload-induced cardiac fibrosis through production of reactive oxygen species. (2010)
  • Author(s): Mishima T, Nishida M, Nakaya M, Ide T, Sato Y, Kurose H.
  • Organizer: XX World Congress of the International Society for Heart Research 2010 Kyoto
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2010-05-14
• [Book] Symptoms, Causes and Treatment Options(Heart Failure) (2010)
  • Author(s): Nishida M, Ohba M, Nakaya M, Kurose H.
  • Total Pages: 22
  • Publisher: NOVA Publishers (New York), Edited by Wright MS.
• [Book] Chapter for "Receptor Signal Transduction Protocols" (2010)
  • Author(s): Nakaya M, Ohba M, Nishida M, Kurose H.
  • Total Pages: 20
  • Publisher: the Humana Press "Methods in Molecular Biology" series
• [Remarks]
  • URL: http://www.kyushu-u.ac.jp/pressrelease/index.php
• [Remarks]
  • URL: http://www.phar.kyushu-u.ac.jp/