2011 Fiscal Year Annual Research Report
システイン修飾による活性酸素受容体機能制御機構の解明
| Project Area | Signaling functions of reactive oxygen species |
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| Project/Area Number |
20117013
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
西田 基宏 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (90342641)
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| Keywords | 活性酸素 / シグナル伝達 / 心血管 / 翻訳後修飾 / G蛋白質 / 受容体 / イオンチャネル |
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| Research Abstract |
酸化ストレスにより誘発される心血管組織の形態構造改変(リモデリング)が,様々な心血管病を誘発する原因となっている.我々は心血管リモデリングの重要因子であるアンジオテンシンIIに着目し,その責任受容体であるAT1受容体の発現量が別のG蛋白質共役型受容体(P2Y2受容体)により負に制御されることを見出した.この過程には,一酸化窒素(NO)合成酵素と転写因子NF-κBとの結合によるNF-κBの局所的な翻訳後修飾(S-ニトロソ化)が必要であること,およびこの機構が高血圧負荷で生じるマウス心臓AT1受容体発現低下に関与していることを新たに見出した(Proc.Natl,Acad.Sci.USA,2011).この現象はNF-κBの核移行を促すサイトカイン刺激では起こらないことから,活性酸素生成系-センサー/エフェクター分子との相互作用がシグナリングの特異性を決定づける重要な要素となることが明らかとなった.一方,心筋梗塞後の心機能が低下した心臓(不全心)において,NO由来の2次生成物8-nitro-cGMPが著しく合成誘導されていた.8-nitro-cGMPを心筋細胞に処置すると,MAPKの持続的活性化を伴う細胞老化が誘導された.さらに,8-nitro-cGMPの標的分子が癌遺伝子産物H-Rasであることを見出した.8-nitro-cGMPはH-RasのC端可変領域のCys184を修飾(S-グアニル化)し,H-Rasを脂質ラフトからラフト外に解離させることでH-Rasを活性化させるという全く新しい活性化機構を発見した.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
活性酸素によるアンジオテンシン受容体の発現制御機構に関しては,活性酸素生成系とセンサー/エフェクター分子(NF-κB)の相互作用によるNF-κBの酸化修飾で全て説明づけられることが明らかとなった.これに加えて,心臓リモデリングを制御する酸素由来活性種の新たなセンサー分子として低分子量G蛋白質H-Rasを最近見出した.H-Rasの親電子修飾がH-Rasを持続的に活性化させることで心筋細胞の老化を誘導することを明らかにし,硫化水素イオンがこれを抑制することを新たに見出した,本知見は,生物学的意義のみならず臨床的にも非常に意義深い知見だと言える.
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| Strategy for Future Research Activity |
H-Rasが親電子修飾をうけることで持続的に活性化されるか,1分子イメージング法などを用いて構造生物学的に明らかにしていく必要がある、また,H-Rasの酸化修飾が心臓リモデリングに必須であるかどうかを明らかにするためには,H-Ras欠損マウスを用いた個体レベルでの解析も必須となる.
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[Journal Article] Heterologous down-regulation of angiotensin type1 receptors by purinergic P2Y_2 receptor stimulation through S-nitrosylation of NF-κB2011
Author(s)
Nishida M, Ogushi M, Suda R, Toyotaka M, Saiki S, Kitajima N, Nakaya M, Kim K-M, Ide T, Sato Y, Inoue K, Kurose H
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Journal Title
Proc.Natl.Acad.Sci.USA.
Volume: 108
Pages: 6662-6627
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Protein kinase A-mediated phosphorylation of TRPC6 channels underlies suppression of angiotensin II-induced vasoconstriction2011
Author(s)
Nishioka K, Nishida M, Ariyoshi M, Saiki S, Jian Z, Hirano M, Nakaya M, Sato Y, Kita S, Iwamoto T, Hirano K, Inoue R, Kurose H
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Journal Title
Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.
Volume: 31
Pages: 2278-2286
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] TRPC3-mediated Ca^<2+> influx contributes to Rac1-mediated production of reactive oxygen species in MLP-deficient mouse hearts2011
Author(s)
Kitajima N, Watanabe K, Morimoto S, Sato Y, Kiyonaka S, Hoshijima M, Ikeda Y, Nakaya M, Ide T, Mori Y, Kurose H, Nishida M
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Journal Title
Biochem.Biophys.Res.Commun.
Volume: 409
Pages: 108-113
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dual signaling pathways of arterial constriction by extracellular urine 5'-triphosphate in the rat2011
Author(s)
Sugihara M, Morita H, Matsuda M, Umebayashi H, Kajioka S, Ito S, Nishida M, Inoue R, Futatsuki T, Yamazaki J, Mori Y, Inoue R, Ito Y, Abe K, Hirata M
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Journal Title
J.Pharmacol.Sci.
Volume: 115
Pages: 293-308
DOI
Peer Reviewed
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