2012 Fiscal Year Annual Research Report
システイン修飾による活性酸素受容体機能制御機構の解明
| Project Area | Signaling functions of reactive oxygen species |
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| Project/Area Number |
20117013
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
西田 基宏 九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (90342641)
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| Project Period (FY) |
2008-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 活性酸素 / シグナル伝達 / 心血管 / GTP結合タンパク質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
酸化ストレスにより誘発される心血管組織の形態構造改変（リモデリング）は，様々な心血管病を誘発する原因となっている．我々は心血管リモデリングの重要因子であるアンジオテンシンIIに着目し，その責任受容体であるAT1受容体の発現量が一つの活性酸素種（Reactive Oxygen Species）の中に括られている過酸化水素（H2O2）と一酸化窒素（NO）によって真逆の制御を受けることを見出した．受容体刺激で生成されるH2O2がIκBリン酸化依存的にNF-κBの活性化を誘導したのに対し，NOは誘導型NO合成酵素（iNOS）による転写因子NF-κBを修飾（S-ニトロソ化）することでNF-κBの活性を下げることを見出した．この過程には，プリン作動性受容体などNF-κBを直接活性化しない特殊な刺激によってNF-κBとiNOSが細胞質で相互作用することが重要であることを突き止めた．これらの結果は，活性酸素の生成系，センサー／エフェクター分子との局所的な相互作用が活性酸素の種特異的なシグナリングを決定づける重要な要素となることを強く示唆するものである．
一方，心筋梗塞後の心機能が低下した心臓（不全心）を用いて，NOそのものではなく，NO由来の親電子性2次生成物（8-nitro-cGMP）が心筋の細胞老化を誘導する原因物質として働くことを見出した．8-nitro-cGMPは受容体非依存的に低分子量Gタンパク質H-Rasを持続的に活性化した．また，H-RasのC端脂質修飾部位にあたるCys184を修飾（S-グアニル化）し，H-Rasを脂質ラフトからラフト外に解離させることでH-Rasを活性化させるという全く新しい活性化機構を発見した．さらに，イオウ（S）の求核性に着目し，硫化水素（H2S）がガスではなくアニオン（HS-）として親電子物質を消去することで慢性心不全を改善させうることを明らかにした．
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| Research Progress Status |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] GRK6 deficiency in mice causes autoimmune disease due to impaired apoptotic cell clearance.2013
Author(s)
Nakaya M, Tajima M, Kosako H, Nakaya T, Hashimoto A, Watari K, Nishihara H, Ohba M, Komiya S, Tani N, Nishida M, Taniguchi H, Sato Y, Matsumoto M, Tsuda M, Kuroda M, Inoue K, Kurose H.
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Journal Title
Nature Commun.
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hydrogen sulfide anion regulates redox signaling via electrophile sulfhydration.2012
Author(s)
Nishida M, Sawa T, Kitajima N, Ono K, Inoue H, Ihara H, Motohashi H, Yamamoto M, Suematsu M, Kurose H, van der Vliet A, Freeman BA, Shibata T, Uchida K, Kumagai Y and Akaike T.
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Journal Title
Nature. Chem. Biol.
Volume: 8
Pages: 714-724
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Induction of cardiac fibrosis by β-blocker in G protein-independent and GRK5/β-arrestin2-dependent signaling pathways.2012
Author(s)
Nakaya M, Chikura S, Watari K, Mizuno N, Mochinaga K, Mangmool S, Koyanagi S, Ohdo S, Sato Y, Ide T, Nishida M, Kurose H.
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 287
Pages: 35669-35677
Peer Reviewed
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[Journal Article] Recombinant mitochondrial transcription factor A protein inhibits nuclear factor of activated T cells signaling and attenuates pathological hypertrophy of cardiac myocytes.2012
Author(s)
Fujino T, Ide T, Yoshida M, Onitsuka K, Tanaka A, Hata Y, Nishida M, Takehara T, Kanemaru T, Kitajima N, Takazaki S, Kurose H, Kang D & Sunagawa K
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Journal Title
Mitochondrion
Volume: 12
Pages: 449-458
Peer Reviewed
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