2021 Fiscal Year Annual Research Report
Multi-synthesis of deuterium-labelled biological compounds and the evaluation
| Project Area | Deuterium Science |
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| Project/Area Number |
20H05738
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
澤間 善成 大阪大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (80552413)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江坂 幸宏 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (70244530)
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| Project Period (FY) |
2020-10-02 – 2023-03-31
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| Keywords | 重水素 / 医薬品 / 不均一系触媒 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
重水素(D)は水素(H)の放射性のない安定同位体として認識されているが、有機化合物のC-H結合をC-D結合に置換した化合物の物性は明らかに異なる（同位体効果；C-D結合はC-H結合より安定）。一方、機器分析性能は急速に向上しており、重水素置換化合物は親化合物（未置換体）との類似性を利用したトレーサーとして有用視される。この相反する価値観を理解し制御することで新たな学術的な変革を起こすことができる。そのため、多様でユニークな重水素置換化合物の合成法（重水素化）の開発が切望されている。本計画では、未踏分野である生体関連物質（脂質・脂肪酸・医薬品・合成前駆体など）の重水素置換体合成法を確立し、他の研究代表者らと連携し新たな医薬品や機能性材料を創製することを目的とする。2021年度は、各種医薬品の重水素化体を合成し、医薬品のチトクロームp450における代謝活性評価において、C-H部位をC-D結合に変換したことによる安定性を検証している。医薬品のC-H結合をC-D結合に置き換えることで起こる物性変化を詳細に評価した。その結果、安定性以外にも水溶性が向上するなどの医薬品の製剤化における重要な知見が得られた。これら重水素化体は、最も安価な重水を重水素源としており、活性炭担持型白金族系触媒を触媒とすることで分子の多くの場所に重水素を導入可能である。今後の医薬品類への重水素化を合成する上で、更に多様な手法の開発が必須となる。そこで、活性炭担持型白金族系触媒にこだわらず、入手容易な塩基や光触媒を用いた重水素化体の合成にも着手した。その結果、これまで困難であった多様な重水素化体の合成にも成功しつつある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
既存医薬品の重水素化体の合成；我々は安価な重水素源である重水と2-PrOHの混合溶媒中、適切な活性炭担持型白金族系触媒を用いることで、多様な有機分子のC-H結合をC-D結合に置き換える手法（H-D交換反応、多重重水素化）を確立している。この手法を応用し、既存医薬品の重水素化体を合成した。また、合成前駆体の重水素化を行うともに、全合成的手法による重水素化医薬品の合成を達成した。合成した重水素化医薬品の代謝活性を含む多様な物性変化を解析し、興味深い知見を得た。他の医薬品の重水素化体を合成し、一般性ある知見としてデータを収集している
これまで活性炭担持型白金族系触媒を用いた多重重水素化を基盤とした医薬品類の重水素化法を開発してきたが、多様性を重視し、塩基や光触媒を利用した重水素化法の開発へと展開し、これまで困難であった基質の網羅的な重水素化法として確立をめざしている。
また、初年度より検討中である重水素標識ヌクレオシドの合成と、DNA, RNA損傷分析における実用的利用研究を継続的に遂行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
既存医薬品の重水素化体の合成；合成した重水素化医薬品の代謝活性の結果を考慮しつつ、異なる部への重水素導入や、選択的重水素導入を行い、各重水素導入体の医薬品としての性能を検証する。代謝のみならず、水溶性や膜透過性などにおける物性変化を詳細に解析する。
重水素化法の拡張を行う。具体的は、活性炭担持型白金族系触媒のみならず塩基や光触媒を利用した生体関連物質の網羅的な重水素化体の開発へと応用展開し、得られた化合物の物性を詳細に評価する。
重水素標識ヌクレオシドの合成；引き続き、多様なヌクレオシド類を合成し、DNA, RNA損傷分析を行っていく。
他の脂質・脂肪酸・医薬品・合成前駆体など重水素導入法を継続的に確立し、生命現象の解明研究へと応用していく。
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