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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Identification of Symbiotic Communication between Artificial Nucleic Acids and Human Immune Systems

Planned Research

Project AreaBiophysical Chemistry for Material Symbiosis
Project/Area Number 20H05874
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

山吉 麻子  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (70380532)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 植畑 拓也  京都大学, 医学研究科, 助教 (50785970)
山本 剛史  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (80636994)
Project Period (FY) 2020-11-19 – 2025-03-31
Keywords核酸医薬 / 免疫反応 / 毒性 / エクソソーム / 弱い相互作用 / 物質共生
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、免疫原性を引き起こしうる核酸医薬―生体相互作用を見出し、定量的な解析を行うことを目指す。本年度は主に下記4項目について重点的に推進した。
1) エクソソーム上のHLA-Gのもつ免疫抑制機能の解明、 抗人工核酸抗体産生系の構築(山吉):エクソソーム上のHLA-G が結合する細胞受容体の同定のため、各々の候補タンパク質のHLA-G結合ドメインをリコンビナントタンパク質として得た後、阻害実験などの手法によってHLA-G が結合しうる細胞受容体を絞り込んだ。複数の候補分子の絞り込みに成功した(計画研究A01-2:前仲班との共同研究)。また、人工核酸に対して抗体産生する動物実験モデルを作成に注力した。その結果、核酸医薬の投与量が少ない群においても長期間投与することで有意な抗体産生が認められ、核酸医薬暴露の時間軸が重要なファクターであることが見出された(公募研究A02:清水班との共同研究)。
2) 人工核酸に対する免疫応答の迅速評価系構築(植畑):核酸認識に関与するタンパク質をコードする遺伝子を欠損した細胞に核酸医薬を導入し、その免疫応答をした。その結果、核酸センサーとして2つの候補分子の絞り込みに成功した。様々な人工核酸を用いて免疫応答を評価したところ、核酸医薬の配列や化学修飾に加えて、高次構造が重要なパラメーターであることが見出された。
3) 核酸医薬の毒性低減技術の開発(山本):核酸医薬の投与によって免疫反応や腎毒性など、様々な問題が認められているが、その詳細なメカニズムは明らかにされていない。そこで、その毒性低減のために種々の化学構造、高次構造を有する核酸医薬を用いて検証したところ、核酸医薬に部分的な相補配列を有する「弟鎖」を保持させることで、その毒性を顕著に抑制することに成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

今年度は本領域の計画研究実施の3年目に当たる。領域発足時はコロナ禍の影響で全てのスケジュールが遅延し、2年目に当たる昨年度で本計画研究の礎を築くことが出来た。そして3年目となる本年は、構築された研究地盤の上に様々な研究を展開することが出来た。さらに、領域内共同研究により、予期しなかった研究成果を得ることにも成功した。投与の計画以上に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

今後、主に下記4項目について重点的に推進する。
1)エクソソーム上のHLA-Gのもつ免疫抑制機能の解明、抗人工核酸抗体産生系の構築(山吉):今年度の成果により、HLA-Gの結合候補分子をある程度、絞り込めているため、SPR や ITC などの物理化学的な解析手法をさらに取り入れ、エクソソーム上のHLA-Gが結合しうる細胞受容体を絞り込む。A01-2班前仲らと共同で行う。また、今年度に引き続き、人工核酸に対して抗体産生する動物実験モデルを作成し、人工核酸の化学修飾が抗体産生能にどの様に影響するか評価する。1期目公募研究A02清水らとの共同で推進する。
2)人工核酸に対する免疫応答の迅速評価系構築(担当:植畑):核酸医薬として既に認可されているミポメルセンに対する免疫反応機構を明らかにするため、核酸認識に関与するタンパク質をコードする遺伝子を欠損した細胞にミポメルセンを導入し、その免疫応答を網羅的に解析する。これまでの研究により人工核酸を認識する核酸センサー候補分子が絞られてきたため、独自に開発した免疫制御人工核酸を用いて,in vitro及びin vivoにおいて免疫応答を評価する。
3)様々な化学構造を有する核酸医薬の免疫応答評価(担当:山本):核酸医薬の投与によって免疫反応や腎毒性など、様々な問題が認められているが、その毒性低減技術を開発する。これまでに、核酸医薬に対して部分相補配列を有するユニークな人工核酸(弟鎖)を装着することで毒性低減を実現することに成功しているが、本年度は弟鎖の化学構造や鎖長をより詳細に検討し最適化をはかる。
4)核酸医薬の物質共生を可能とする新規DDSの開発:我々はこれまでにエクソソームに随伴して薬物を細胞内送達する湯法の開発に成功しているが、この手法を核酸医薬DDSにさらに最適化し、新たなエクソソーム随伴導入抗体ー核酸医薬コンジュゲートの合成を行う。

  • Research Products

    (38 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (28 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 10 results) Book (1 results) Remarks (3 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Unique Crosslinking Properties of Psoralen‐conjugated Oligonucleotides developed by Novel Psoralen N‐Hydroxysuccinimide Esters2023

    • Author(s)
      Nakao Juki、Mikame Yu、Eshima Honoka、Yamamoto Tsuyoshi、Dohno Chikara、Wada Takehiko、Yamayoshi Asako
    • Journal Title

      ChemBioChem

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1002/cbic.202200789

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Investigation of enhanced intracellular delivery of nanomaterials modified with novel cell-penetrating zwitterionic peptide-lipid derivatives2023

    • Author(s)
      Sugimoto Yuri、Suga Tadaharu、Umino Mizuki、Yamayoshi Asako、Mukai Hidefumi、Kawakami Shigeru
    • Journal Title

      Drug Delivery

      Volume: 30 Pages: -

    • DOI

      10.1080/10717544.2023.2191891

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Microfluidic Post-Insertion Method for the Efficient Preparation of PEGylated Liposomes Using High Functionality and Quality Lipids2022

    • Author(s)
      Sugimoto Yuri、Suga Tadaharu、Kato Naoya、Umino Mizuki、Yamayoshi Asako、Mukai Hidefumi、Kawakami Shigeru
    • Journal Title

      International Journal of Nanomedicine

      Volume: Volume 17 Pages: 6675~6686

    • DOI

      10.2147/ijn.s390866

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis and Evaluation of Oligonucleotide-Containing 2′-O-{[(4,5′,8-Trimethylpsoralen)-4′-ylmethoxy]ethylaminocarb-onyl}adenosine as Photo-crosslinkable Gene Targeting Tools2022

    • Author(s)
      Mikame Yu、Sakai Yui、Tahara Ryo、Doi Kinuka、Yamamoto Tsuyoshi、Dohno Chikara、Shibata Takayuki、Yamayoshi Asako
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 70 Pages: 726~730

    • DOI

      10.1248/cpb.c22-00333

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Chemistry of Therapeutic Oligonucleotides That Drives Interactions with Biomolecules2022

    • Author(s)
      Terada Chisato、Kawamoto Seiya、Yamayoshi Asako、Yamamoto Tsuyoshi
    • Journal Title

      Pharmaceutics

      Volume: 14 Pages: 2647~2647

    • DOI

      10.3390/pharmaceutics14122647

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Artificial nucleic acids and DDS for material symbiosis2023

    • Author(s)
      Asako Yamayoshi
    • Organizer
      1st Material Symbiosis International Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 物質共生を可能とするエクソソーム随伴導入型核酸医薬の創製2023

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      第73回医用高分子研究会
    • Invited
  • [Presentation] 細胞外小胞との随伴導入を可能とする核酸医薬の創製と物質共生2023

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      東北大学多元物質化学研究所 多元研生命有機・物理化学セミナー
    • Invited
  • [Presentation] 長崎の中心から核酸化学を叫びながらの物質共生学の構築2023

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      令和4年度 科研費・新学術領域「生命金属科学」九州巡業部会
    • Invited
  • [Presentation] 新規ソラレン導入型三重鎖形成核酸の開発と標的ゲノム配列の拡張性評価2023

    • Author(s)
      三瓶 悠、江島 穂乃香、中尾 樹希、山本 剛史、張 功幸、堂野 主税、和田 健彦、山吉 麻子
    • Organizer
      日本化学会第103春季年会
  • [Presentation] 化学修飾デンドリマーを用いたmRNA医薬の細胞内デリバリー2023

    • Author(s)
      秦萌花、大山将大、山本剛史、北岸宏亮、川上茂、有馬英俊、山吉麻子
    • Organizer
      第143回日本薬学会年会
  • [Presentation] 新規光架橋性ヌクレオシドを含む三重鎖形成核酸の開発2023

    • Author(s)
      中尾樹希、江島穂乃香、三瓶悠、山本剛史、堂野主税、和田健彦、山吉麻子
    • Organizer
      第143回日本薬学会年会
  • [Presentation] アビジン-ビオチンリンカーを利用したエクソソーム随伴型薬物送達システムの高機能化ならびに有効性評価2023

    • Author(s)
      大山将大、楠本将史、秦萌花、三瓶悠、山本剛史、山吉麻子
    • Organizer
      第143回日本薬学会年会
  • [Presentation] 非コードRNAを標的とした核酸医薬の創製と分子機構2022

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      第45回 日本分子生物学会年会
    • Invited
  • [Presentation] エクソソーム表面抗原を利用した新しい創薬モダリティと物質共生学の構築2022

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      第39回日本薬学会九州山口支部大
    • Invited
  • [Presentation] Development of novel exosome-hijacking drug delivery system for functional inhibition of exosomal-microRNAs2022

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      2022 Fall International Convention of the Pharmaceutical Society of Korea
    • Invited
  • [Presentation] 細胞外小胞に随伴し細胞内侵入する核酸医薬の創製と物質共生2022

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      ルクサナバイオテク セミナー
    • Invited
  • [Presentation] 遺伝子の非コード領域を標的とした核酸医薬の創製と物質共生学の構築2022

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      京都大学薬学研究セミナー・未踏薬学領域を切り開く創発科学とは
    • Invited
  • [Presentation] 細胞外小胞による核酸医薬DDSと物質共生2022

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      京都大学医生物学研究所・生体材料学分野セミナー
    • Invited
  • [Presentation] Novel exosome-hiijacking drug delivery system with avidin-biotin system2022

    • Author(s)
      Shota Oyama, Masafumi Kusumoto, Moeka Hata, Yu Mikame, Tsuyoshi Yamamoto, Asako Yamayoshi
    • Organizer
      ISNAC2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Triplex stabilizing effect and photo-crosslinking ability of a novel psoralen-conjugated triplex-forming oligonucleotide2022

    • Author(s)
      Yu Mikame, Honoka Eshima, Juki Nakao, Tsuyoshi Yamamoto, Dohno Chikara, Wada Takehiko, Asako Yamayoshi
    • Organizer
      ISNAC2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Development of novel psoralen-conjugated triplex forming oligonucleotides targeting provirus gene2022

    • Author(s)
      Juki Nakao, Honoka Eshima, Yu Mikame, Tsuyoshi Yamamoto, Chikara Dono, Takehiko Wada, Asako Yamayoshi
    • Organizer
      ISNAC2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 肺がん細胞を標的としたエクソソーム随伴型薬物送達システムの有効性評価2022

    • Author(s)
      大山将大、三瓶悠、山本剛史、山吉麻子
    • Organizer
      第9回日本細胞外小胞学会学術集会
  • [Presentation] 遺伝子発現の光制御を志向した新規ソラレン導入型三重鎖形成核酸の開発2022

    • Author(s)
      三瓶悠,江島穂乃香,中尾樹希,山本剛史,堂野主税,和田健彦,山吉麻子
    • Organizer
      第3回超分子薬剤学FGシンポジウム
  • [Presentation] ラクトース修飾デンドリマー/β-シクロデキストリン結合体によるmRNA医薬の細胞内デリバリー2022

    • Author(s)
      秦萌花、土井絹華、大山将大、山本剛史、北岸宏亮、川上茂、有馬英俊、山吉麻子
    • Organizer
      遺伝子デリバリー研究会 第21回シンポジウム
  • [Presentation] エクソソームをハイジャックする抗体結合型核酸の高機能化に寄与する新たなリンカー構造の探索2022

    • Author(s)
      大山将大、楠本将史、三瓶悠、 山本剛史、山吉麻子
    • Organizer
      遺伝子デリバリー研究会 第21回シンポジウム
  • [Presentation] 新規光ゲノム編集を可能とするソラレン導入型光架橋性核酸の開発2022

    • Author(s)
      江島穂乃香,中尾樹希,三瓶悠,山本剛史,張功幸,堂野主税,和田健彦,山吉麻子
    • Organizer
      日本核酸医薬学会第7回年会
  • [Presentation] 糖部1'位にソラレンを導入した新たな光架橋性ヌクレオシドの開発と三重鎖形成核酸基盤技術への展開2022

    • Author(s)
      三瓶悠,江島穂乃香,中尾樹希,山本剛史,堂野主税,和田健彦,山吉麻子
    • Organizer
      日本核酸医薬学会第7回年会
  • [Presentation] エクソソーム随伴導入型DDSの高機能化に寄与する新たなリンカー構造の探索2022

    • Author(s)
      大山将大、秦萌花、黒木喜美子、山本剛史、前仲勝実、山吉麻子
    • Organizer
      日本核酸医薬学会第7回年会
  • [Presentation] プロウイルス遺伝子を標的とした新規光架橋性 インターカレーター導入型核酸の開発2022

    • Author(s)
      中尾樹希、江島穂乃香、三瓶悠、松尾美咲、山本剛史、堂野主税、和田健彦、山吉麻子
    • Organizer
      日本核酸医薬学会第7回年会
  • [Presentation] 1'位ソラレン導入型デオキシリボースを有する三重鎖形成核酸の熱力学的安定性と光架橋能の評価2022

    • Author(s)
      三瓶悠、江島穂乃香、中尾樹希、山本剛史、山吉麻子
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会第16回年会
  • [Presentation] プロウイルスゲノムを標的とした新規光架橋性 インターカレーター導入型核酸の開発2022

    • Author(s)
      中尾樹希、江島穂乃香、三瓶悠、松尾美咲、山本剛史、 堂野主税、和田健彦、山吉麻子
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会第16回年会
  • [Presentation] ソラレン導入型光架橋性核酸による新規光ゲノム編集技術の開発2022

    • Author(s)
      江島穂乃香、中尾樹希、三瓶悠、山本剛史、張功幸、 堂野主税、和田健彦、山吉麻子
    • Organizer
      第39回日本薬学会九州山口支部大会
  • [Book] CLINICAL NEUROSCIENCE 「核酸医薬と神経疾患」、核酸医薬とゲノム編集技術2023

    • Author(s)
      三瓶悠、山本剛史、山吉麻子
    • Total Pages
      -
    • Publisher
      中外医学社
  • [Remarks] 長崎大学 薬学部 機能性分子化学分野

    • URL

      https://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/function/index-j.html

  • [Remarks] researchmap

    • URL

      https://researchmap.jp/7000011330

  • [Remarks] マテリアル・シンバイオシスのための生命物理化学

    • URL

      https://material-symbiosis.jp

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 新規ソラレン類化合物2022

    • Inventor(s)
      山吉麻子、三瓶悠
    • Industrial Property Rights Holder
      山吉麻子、三瓶悠
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2022-206081

URL: 

Published: 2023-12-25  

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