2023 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of Symbiotic Communication between Artificial Nucleic Acids and Human Immune Systems
| Project Area | Biophysical Chemistry for Material Symbiosis |
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| Project/Area Number |
20H05874
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
山吉 麻子 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (70380532)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
植畑 拓也 京都大学, 医学研究科, 准教授 (50785970)
山本 剛史 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (80636994)
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| Project Period (FY) |
2020-11-19 – 2025-03-31
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| Keywords | 物質共生 / 核酸医薬 / 免疫反応 / 毒性 / 弱い相互作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１ エクソソーム上のHLA-Gのもつ免疫抑制機能の解明（山吉）：昨年度に引き続き、エクソソーム上のHLA-G が結合する細胞受容体の同定を試みた。HLA-G との結合が確認されているNK細胞のKiller cell inhibitory receptor (KIR)、 ならびにT細胞受容体（TCR）など、各々の候補タンパク質のHLA-G結合ドメインをリコンビナントタンパク質として得た後に、阻害実験などの手法によってHLA-G が結合する細胞受容体を絞り込んだ。その結果、想定された受容体とは異なる分子が候補分子として絞り込まれた。今後、より詳細な解析を行っていく。
２ 抗人工核酸抗体産生系の構築（山吉）：人工核酸に対して抗体産生する動物実験モデルを用い、人工核酸の化学修飾が抗体産生能にどの様に影響するか評価した。その結果、ギャップマー構造を有する人工核酸を皮下投与した場合にのみ抗体産生が認められたため、人工核酸の化学修飾をさらに検討している最中である。
３ 人工核酸に対する免疫応答の責任分子の同定（担当：植畑）：核酸医薬として既に認可されているミポメルセンに対する免疫反応機構を明らかにするため、核酸認識に関与するタンパク質をコードする遺伝子を欠損した細胞にミポメルセンを導入し、その免疫応答を網羅的に解析した。前年度までの研究により人工核酸を認識する核酸センサー候補分子が絞られてきたが、その候補分子がほぼ責任分子であることが同定された（未発表データのため詳細割愛）。
４ 核酸医薬の毒性低減技術の開発（担当：山本）：核酸医薬に対して部分相補配列を有するユニークな人工核酸（弟鎖）を装着することで毒性低減を実現することに成功し、国際的インパクトの高い学術誌に採択された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
今年度は本領域の計画研究実施の4年目に当たる。領域発足時はコロナ禍の影響で全てのスケジュールが遅延したが、その中でも着実に構築された研究地盤の上に様々な研究を展開することが出来た。さらに、領域内共同研究により、予期しなかった研究成を得ることにも成功した。当初の計画以上に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
１ エクソソーム上のHLA-Gのもつ免疫抑制機能の解明（山吉）：本年度に引き続き、エクソソーム上のHLA-G が結合する細胞受容体を同定する。既に候補タンパク質のHLA-G結合ドメインをリコンビナントタンパク質として得ているため、引き続き阻害実験などの手法によってHLA-G が結合する細胞受容体を絞り込む。この実験はA01-2班前仲らと共同で行う。また同時に、エクソソーム上のHLA-Gが受容細胞へ入力する免疫抑制シグナルの分子機構についても解析を行う。現時点ではインターフェロン応答が抑制されることを見出しているが、この上流ならびに下流シグナルについても精査する。
２ 抗人工核酸抗体産生系の構築（山吉）：高度に最適化された核酸医薬品に対しても抗体産生されるメカニズムを解明する。本年度、人工核酸に対して抗体産生する動物実験モデルの作成に成功したため、人工核酸の化学修飾が抗体産生能に及ぼす影響について評価する。
３ 人工核酸に対する免疫応答の責任分子の同定（担当：植畑）：核酸医薬として既に認可されているミポメルセンに対する免疫反応機構を明らかにするため、核酸認識に関与するタンパク質をコードする遺伝子を欠損した細胞にミポメルセンを導入し、その免疫応答を網羅的に解析する。独自に開発した免疫制御人工核酸を用いて，in vitro及びin vivoにおいて免疫応答を評価する。
４ 核酸医薬の毒性低減技術の開発（担当：山本）：核酸医薬の投与によって免疫反応や腎毒性など、様々な問題が認められているが、その毒性低減技術を引き続き開発する。本年度までに、核酸医薬に対して部分相補配列を有するユニークな人工核酸（弟鎖）を装着することで毒性低減を実現することに成功した。次年度はその毒性低減メカニズムの詳細にまで踏み込み解析を行う。
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| Remarks |
2024年5月1日付で東京工業大学へ異動いたしました。
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