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2023 Fiscal Year Annual Research Report

Identification of Symbiotic Communication between Artificial Nucleic Acids and Human Immune Systems

Planned Research

Project AreaBiophysical Chemistry for Material Symbiosis
Project/Area Number 20H05874
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

山吉 麻子  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (70380532)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 植畑 拓也  京都大学, 医学研究科, 准教授 (50785970)
山本 剛史  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (80636994)
Project Period (FY) 2020-11-19 – 2025-03-31
Keywords物質共生 / 核酸医薬 / 免疫反応 / 毒性 / 弱い相互作用
Outline of Annual Research Achievements

1 エクソソーム上のHLA-Gのもつ免疫抑制機能の解明(山吉):昨年度に引き続き、エクソソーム上のHLA-G が結合する細胞受容体の同定を試みた。HLA-G との結合が確認されているNK細胞のKiller cell inhibitory receptor (KIR)、 ならびにT細胞受容体(TCR)など、各々の候補タンパク質のHLA-G結合ドメインをリコンビナントタンパク質として得た後に、阻害実験などの手法によってHLA-G が結合する細胞受容体を絞り込んだ。その結果、想定された受容体とは異なる分子が候補分子として絞り込まれた。今後、より詳細な解析を行っていく。
2 抗人工核酸抗体産生系の構築(山吉):人工核酸に対して抗体産生する動物実験モデルを用い、人工核酸の化学修飾が抗体産生能にどの様に影響するか評価した。その結果、ギャップマー構造を有する人工核酸を皮下投与した場合にのみ抗体産生が認められたため、人工核酸の化学修飾をさらに検討している最中である。
3 人工核酸に対する免疫応答の責任分子の同定(担当:植畑):核酸医薬として既に認可されているミポメルセンに対する免疫反応機構を明らかにするため、核酸認識に関与するタンパク質をコードする遺伝子を欠損した細胞にミポメルセンを導入し、その免疫応答を網羅的に解析した。前年度までの研究により人工核酸を認識する核酸センサー候補分子が絞られてきたが、その候補分子がほぼ責任分子であることが同定された(未発表データのため詳細割愛)。
4 核酸医薬の毒性低減技術の開発(担当:山本):核酸医薬に対して部分相補配列を有するユニークな人工核酸(弟鎖)を装着することで毒性低減を実現することに成功し、国際的インパクトの高い学術誌に採択された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

今年度は本領域の計画研究実施の4年目に当たる。領域発足時はコロナ禍の影響で全てのスケジュールが遅延したが、その中でも着実に構築された研究地盤の上に様々な研究を展開することが出来た。さらに、領域内共同研究により、予期しなかった研究成を得ることにも成功した。当初の計画以上に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

1 エクソソーム上のHLA-Gのもつ免疫抑制機能の解明(山吉):本年度に引き続き、エクソソーム上のHLA-G が結合する細胞受容体を同定する。既に候補タンパク質のHLA-G結合ドメインをリコンビナントタンパク質として得ているため、引き続き阻害実験などの手法によってHLA-G が結合する細胞受容体を絞り込む。この実験はA01-2班前仲らと共同で行う。また同時に、エクソソーム上のHLA-Gが受容細胞へ入力する免疫抑制シグナルの分子機構についても解析を行う。現時点ではインターフェロン応答が抑制されることを見出しているが、この上流ならびに下流シグナルについても精査する。
2 抗人工核酸抗体産生系の構築(山吉):高度に最適化された核酸医薬品に対しても抗体産生されるメカニズムを解明する。本年度、人工核酸に対して抗体産生する動物実験モデルの作成に成功したため、人工核酸の化学修飾が抗体産生能に及ぼす影響について評価する。
3 人工核酸に対する免疫応答の責任分子の同定(担当:植畑):核酸医薬として既に認可されているミポメルセンに対する免疫反応機構を明らかにするため、核酸認識に関与するタンパク質をコードする遺伝子を欠損した細胞にミポメルセンを導入し、その免疫応答を網羅的に解析する。独自に開発した免疫制御人工核酸を用いて,in vitro及びin vivoにおいて免疫応答を評価する。
4 核酸医薬の毒性低減技術の開発(担当:山本):核酸医薬の投与によって免疫反応や腎毒性など、様々な問題が認められているが、その毒性低減技術を引き続き開発する。本年度までに、核酸医薬に対して部分相補配列を有するユニークな人工核酸(弟鎖)を装着することで毒性低減を実現することに成功した。次年度はその毒性低減メカニズムの詳細にまで踏み込み解析を行う。

Remarks

2024年5月1日付で東京工業大学へ異動いたしました。

  • Research Products

    (42 results)

All 2023 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 3 results) Presentation (31 results) (of which Int'l Joint Research: 9 results,  Invited: 12 results) Remarks (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Modular Synthesis of Methyl-Substituted Novel Psoralen N-Hydroxysuccinimide Esters and Evaluation of DNA Photocrosslinking Properties of the Corresponding Triplex-Forming Oligonucleotide Conjugates2023

    • Author(s)
      Mikame Yu、Maekawa Nagisa、Kimura Soichiro、Yamayoshi Asako、Nakao Juki
    • Journal Title

      Synlett

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1055/a-2229-7441

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dynamic and static control of the off-target interactions of antisense oligonucleotides using toehold chemistry2023

    • Author(s)
      Terada Chisato、Oh Kaho、Tsubaki Ryutaro、Chan Bun、Aibara Nozomi、Ohyama Kaname、Shibata Masa-Aki、Wada Takehiko、Harada-Shiba Mariko、Yamayoshi Asako、Yamamoto Tsuyoshi
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Pages: 7972

    • DOI

      10.1038/s41467-023-43714-0

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Recent Advancements in Development and Therapeutic Applications of Genome-Targeting Triplex-Forming Oligonucleotides and Peptide Nucleic Acids2023

    • Author(s)
      Mikame Yu、Yamayoshi Asako
    • Journal Title

      Pharmaceutics

      Volume: 15 Pages: 2515-2515

    • DOI

      10.3390/pharmaceutics15102515

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Development and Crosslinking Properties of Psoralen‐Conjugated Triplex‐Forming Oligonucleotides as Antigene Tools Targeting Genome DNA2023

    • Author(s)
      Mikame Yu、Eshima Honoka、Toyama Haruki、Nakao Juki、Matsuo Misaki、Yamamoto Tsuyoshi、Hari Yoshiyuki、Komano Jun A.、Yamayoshi Asako
    • Journal Title

      ChemMedChem

      Volume: 18 Pages: e202300348

    • DOI

      10.1002/cmdc.202300348

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Exosome-Hijacking Drug Delivery System with Branched Arginine Linker Effectively Deliver Antisense Oligonucleotides into Lung Adenocarcinoma Cells2023

    • Author(s)
      Oyama Shota、Tomita Mao、Hata Moeka、Mikame Yu、Yamamoto Tsuyoshi、Ashihara Eishi、Yamayoshi Asako
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 71 Pages: 819~823

    • DOI

      10.1248/cpb.c23-00430

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Unique Crosslinking Properties of Psoralen‐Conjugated Oligonucleotides Developed by Novel Psoralen N‐Hydroxysuccinimide Esters2023

    • Author(s)
      Nakao Juki、Mikame Yu、Eshima Honoka、Yamamoto Tsuyoshi、Dohno Chikara、Wada Takehiko、Yamayoshi Asako
    • Journal Title

      ChemBioChem

      Volume: 24 Pages: e202200789

    • DOI

      10.1002/cbic.202200789

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ゲノムDNAを標的とした光駆動核酸の開発2023

    • Author(s)
      中尾樹希、三瓶悠、山吉麻子
    • Journal Title

      光アライアンス

      Volume: 10 Pages: 30-34

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 核酸医薬とゲノム編集技術2023

    • Author(s)
      三瓶悠、山本剛史、山吉麻子
    • Journal Title

      CLINICAL NEUROSCIENCE

      Volume: 41 Pages: -

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 光で駆動する人工核酸の中分子医薬としての可能性とは?2023

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
    • Invited
  • [Presentation] エクソソームをハイジャックする新しい核酸医薬の創製と物質共生2023

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      第17回中分子創薬に関わる次世代産業研究会
    • Invited
  • [Presentation] プロウイルス遺伝子の不活性化を目指した新規光駆動型核酸医薬2023

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会
    • Invited
  • [Presentation] 遺伝子のエピジェネティック修飾を標的とした光駆動型核酸の開発2023

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会
    • Invited
  • [Presentation] エクソソーム随伴型のDDSを可能にするExomiR-Tracker技術の目指す将来像2023

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      JBA創薬モダリティ基盤研究会
    • Invited
  • [Presentation] 人工核酸の物質共生を可能とする細胞内送達技術2023

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      第13回CSJ化学フェスタ
    • Invited
  • [Presentation] 遺伝子の非コード領域を狙い撃つ核酸医薬の創製と物質共生2023

    • Author(s)
      山吉麻子
    • Organizer
      「細胞を創る」研究会 16.0
    • Invited
  • [Presentation] Development of Novel Nucleic Acid Drugs targeting non-coding Genes and Material Symbiosis2023

    • Author(s)
      Asako Yamayoshi
    • Organizer
      International Symposium for the 80th Anniversary of the Tohoku Branch of the Chemical Society of Japan
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Exosome-hijacking drug delivery system targeting circulating microRNAs2023

    • Author(s)
      Asako Yamayoshi
    • Organizer
      The 8th NatsJ
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Symbiotic exosome-hijacking drug delivery system targeting circulating microRNAs2023

    • Author(s)
      Asako Yamayoshi
    • Organizer
      Transformative Research Area (B) “SPEED” Symposium -a Bridge between Chemistry and Biotechnology-
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Development of Novel Exosome-Hijacking Drug Delivery System for Targeting Exosomal-microRNAs2023

    • Author(s)
      Asako Yamayoshi
    • Organizer
      Gordon Research Conference Nucleosides, Nucleotides and Oligonucleotides
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Novel symbiotic exosome-hijacking drug delivery system targeting exosomal-microRNAs2023

    • Author(s)
      Asako Yamayoshi
    • Organizer
      The 7th Gratama Workshop
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] ゲノム編集を可能とする新規光架橋性人工核酸の開発2023

    • Author(s)
      中尾樹希、三瓶悠、江島穂乃香、山本剛史、堂野主税、和田健彦、山吉麻子
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
  • [Presentation] 光架橋性基として有する新規Psoralen導入型三重鎖形成核酸のDNAへの架橋特性評価2023

    • Author(s)
      木村聡一郎、前川なぎさ、中尾樹希、山吉麻子、三瓶悠
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
  • [Presentation] 非天然型核酸が誘導する免疫惹起機構の解明2023

    • Author(s)
      秦萌花、岡本大輝、大山将大、三瓶悠、竹内理、植畑拓也、山吉麻子
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
  • [Presentation] 新規ソラレン導入三重鎖形成核酸によるヒト乳がん細胞への選択的な細胞死誘導効果2023

    • Author(s)
      外山 春樹、中尾 樹希、堂野 主税、和田 健彦、山吉 麻子、三瓶 悠
    • Organizer
      日本化学会第104春期年会
  • [Presentation] Development of Novel Psoralen-conjugated Triplex-Forming Oligonucleotides for the Selective Death of Human Breast Cancer Cells2023

    • Author(s)
      外山 春樹、中尾 樹希、堂野 主税、和田 健彦、三瓶 悠、山吉 麻子
    • Organizer
      SUPRA FIBER INTERNATIONAL SUMMIT NUCLEIC ACIDS
  • [Presentation] ゲノム編集を可能とする新規光架橋性オリゴヌクレオチドの開発2023

    • Author(s)
      中尾樹希、江島穂乃香、三瓶悠、山本剛史、堂野主税、和田健彦、山吉麻子
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] プロタミン導入型抗体の作製とエクソソーム随伴導入薬物システムへの応用2023

    • Author(s)
      梶谷美佳、大山将大、喜多遥斗、三瓶悠、山本剛、山吉麻子
    • Organizer
      第40回日本薬学会九州山口支部大会
  • [Presentation] Stabilization of DNA Triplex using Novel Psoralen-Introduced Triplex-Forming Oligonucleotides Enable the Induction of Stronger Cell Death of Human Breast Cancer Cells.2023

    • Author(s)
      Haruki Toyama, Honoka Eshima, Juki Nakao, Yu Mikame、Asako Yamayoshi
    • Organizer
      ISNAC 2023
  • [Presentation] 肺がん細胞の標的化を可能とするエクソソーム随伴型核酸医薬送達システムの開発2023

    • Author(s)
      大山将大、楠本将、三瓶悠、山本剛、山吉麻子
    • Organizer
      第10回細胞外小胞学会学術集会
  • [Presentation] ゲノム編集を可能とする新規光駆動型オリゴヌクレオチドの開発2023

    • Author(s)
      中尾樹希、江島穂乃香、三瓶悠、山本剛史、堂野主税、和田健彦、山吉麻子
    • Organizer
      第13回CSJ化学フェスタ
  • [Presentation] 新規ソラレン導入型三重鎖形成核酸による三重鎖安定化技術の開発と活性評価2023

    • Author(s)
      外山春樹、江島穂乃香、中尾樹希、三瓶悠、山吉麻子
    • Organizer
      第13回CSJ化学フェスタ
  • [Presentation] 新規Psoralen-NHSの開発と光架橋性オリゴヌクレオチドへの展開2023

    • Author(s)
      Juki Nakao, Yu Mikame, Honoka Eshima, Tsuyoshi Yamamoto, Chikara Dohno, Takehiko Wada, Asako Yamayoshi
    • Organizer
      日本核酸医薬学会 第8回年会
  • [Presentation] 糖部架橋型核酸を基盤とした新規ソラレン導入型三重鎖形成核酸の開発2023

    • Author(s)
      三瓶悠、外山春樹、江島穂乃香、中尾樹希、山本剛史、張功幸、堂野主税、和田健彦、山吉麻子
    • Organizer
      日本核酸医薬学会 第8回年会
  • [Presentation] 新規アルギニン化抗体の作製とエクソソーム随伴導入システムへの応用2023

    • Author(s)
      楠本将史、大山将大、三瓶悠、山本剛史、山吉麻子
    • Organizer
      日本核酸医薬学会 第8回年会
  • [Presentation] ラクトース修飾デンドリマーβ シクロデキストリン結合体 による m RNA 細胞内送達能の検証2023

    • Author(s)
      秦萌花、大山将大、山本剛史、北岸宏亮、川上茂、有馬英俊、山吉麻子
    • Organizer
      日本核酸医薬学会 第8回年会
  • [Presentation] Development of Chemically Modified Dendrimers for mRNA Delivery2023

    • Author(s)
      Moeka Hata, Shota Oyama, Tsuyoshi Yamamoto, Hiroaki Kitagawa, Shigeru Kawakami, Hidetoshi Arima, Asako Yamayoshi
    • Organizer
      7th Gratama workshop
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Novel psoralen NHS Esters as Versatile Tools in the Development of Photo reactive Oligonecleotides2023

    • Author(s)
      Juki Nakao, Yu Mikame, Honoka Eshima, Tsuyoshi Yamamoto, Chikara Dohno, Takehiko Wada, Asako Yamayoshi
    • Organizer
      7th Gratama workshop
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Development of a highly functionalized exosome-hijacking DDS using an avidin-biotin system2023

    • Author(s)
      Shota Oyama, Masahumi Kusumoto, Moeka Hata, Yu Mikame, Tsuyoshi Yamamoto, Asako Yamayoshi
    • Organizer
      7th Gratama workshop
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Triplex stabilizing effect and photo-crosslinking ability of a novel psoralen-conjugated triplex-forming oligonucleotide2023

    • Author(s)
      Yu Mikame, Honoka Eshima, Juki Nakao, Tsuyoshi Yamamoto, Yoshiyuki Hari, Dohno Chikara, Wada Takehiko, Asako Yamayoshi
    • Organizer
      7th Gratama workshop
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 長崎大学 薬学部 機能性分子化学研究室

    • URL

      https://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/function/index-j.html

  • [Remarks] Researchmap(山吉麻子)

    • URL

      https://researchmap.jp/7000011330

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 新規ソラレン類化合物2023

    • Inventor(s)
      山吉麻子、三瓶悠、 中尾樹希
    • Industrial Property Rights Holder
      山吉麻子、三瓶悠、 中尾樹希
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2023/46152
    • Overseas

URL: 

Published: 2024-12-25  

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