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2012 Fiscal Year Annual Research Report

Mechanisms for dendritic cell responses against host-derived molecules

Planned Research

Project AreaHomeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation
Project/Area Number 21117003
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

改正 恒康  大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 寄附研究部門教授 (60224325)

Project Period (FY) 2009-04-01 – 2014-03-31
Keywords樹状細胞 / 自然免疫 / 病原体センサー / 炎症
Outline of Annual Research Achievements

病原体センサーが自己由来内因性リガンドに応答する平衡状態、およびその破綻によって生じる種々の非感染性慢性炎症を本研究領域では、「自然炎症」と捉えている。本研究では、自己由来内因性リガンドとして、核酸に焦点を当てている。形質細胞様樹状細胞(pDC)は、核酸センサー(TLR7,TLR9)に応答してI型インターフェロンを産生するという特性を持ち、この特性は, SLEなどの自己免疫疾患の病態に関与する。pDC優位に発現する遺伝子群の機能的意義の解析を進めており、特に、Etsファミリーに属する転写因子Spi-BがpDCの特性に必須であることを主にSpi-B欠損マウスを用いて明らかにした。pDCにおいて、Spi-Bは、転写因子IRF-7と協調してI型インターフェロン遺伝子の発現を、転写因子NF-κBと協調して炎症性サイトカイン遺伝子の発現を増強していると考えられた。また、CD8α陽性樹状細胞(CD8α+DC)は、死細胞由来の2本鎖RNAをTLR3により認識し、炎症性サイトカインを産生すると共に、死細胞を貪食し、その死細胞由来の抗原に特異的な細胞障害性(CD8)T細胞の分化を誘導する能力(クロスプライミング能)が高いと言う特性を持つ。これらの特性がどのように炎症病理に関与しているかを明らかにするために、CD8α+DCを欠失させることのできるマウス(XCR1-DTRvenusマウス)を作成した。このマウスを用いることにより、タンパク、死細胞、細菌由来の抗原に対するCD8T細胞応答にCD8α+DCが必須であることを示した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

pDC機能の低下したマウスとして、Spi-B欠損マウスを樹立することができた。また、CD8α+DCの機能的意義を検定できる遺伝子改変マウスとして、XCR1-DTRvenusマウス、XCR1-venusマウスを作成した。XCR1-DTRvenusマウス、XCR1-venusマウスにおいては、CD8α+DCを蛍光タンパクの発現で追跡することが可能であり、XCR1-DTRvenusマウスでは、ジフテリアトキシン(DT)の投与により、任意のタイミングで数日間、CD8α+DCの欠失を誘導することができる。さらに、CD8α+DCを恒常的に欠失するマウス(XCR1-DTAマウス)も作成することができた。これらのマウスを用いて、炎症モデルの解析を進めることができる。

Strategy for Future Research Activity

樹立したマウスを用いて、自己免疫疾患を含む種々の炎症モデルでの解析を進める。Spi-B欠損マウスについては、pDCの関与が考えられる自己免疫疾患モデルを解析する。また、理研の大野博司先生らとの共同研究により、Spi-B欠損マウスにおいて、腸管上皮系のM細胞が欠失していることを見出した。M細胞は腸管内の細菌、食物由来の抗原の取り込みに関与していると考えられているが、腸管内の恒常性維持にどのように関与しているかわかっていない。そこで、腸炎モデルについて解析を行う。XCR1-DTRvenusマウス、XCR1-DTAマウスについては、細胞傷害性T細胞の関与が考えられる炎症モデルを中心に解析を行う。
また、pDC、CD8α+DCの遺伝子発現プロフィールを比較し、それらの樹状細胞サブセットの特性に関与すると考えられる新たな機能分子を探索し、その機能的意義の解析を進める。

  • Research Products

    (33 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 10 results) Presentation (19 results) (of which Invited: 1 results) Book (2 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Enhanced Apoptosis by Disruption of the STAT3-IκB-ζ Signaling Pathway in Epithelial Cells Induces Sj#246;gren's Syndrome-like Autoimmune Disease.2013

    • Author(s)
      A. Okuma
    • Journal Title

      Immunity

      Volume: 38 Pages: in press

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2012.11.016.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Double-stranded RNA of small intestinal commensal but not pathogenic bacteria triggers TLR3-mediated IFN-β production by dendritic cells.2013

    • Author(s)
      T. Kawashima
    • Journal Title

      Immunity

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Critical roles of a dendritic cell subset expressing a chemokine receptor, XCR1.2013

    • Author(s)
      C. Yamazaki
    • Journal Title

      J Immunol

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Invariant NKT cells induce plasmacytoid DC cross-talk with conventional DCs for efficient memory CD8+ T cell induction.2013

    • Author(s)
      K. Shimizu
    • Journal Title

      J. Immunol

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Treml4, an Ig Superfamily Member, Mediates Presentation of Several Antigens to T Cells In Vivo, Including Protective Immunity to HER2 Protein2012

    • Author(s)
      H. Hemmi
    • Journal Title

      J Immunol

      Volume: 188 Pages: 1147,1155

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1102541

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Differential MyD88/IRAK4 requirements for cross-priming and tumor rejection induced by heat shock protein 70-model antigen fusion protein.2012

    • Author(s)
      S. Mizukami
    • Journal Title

      Cancer Sci

      Volume: 103 Pages: 851,859

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2012.02233.x.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Ets transcription factor Spi-B is essential for the differentiation of intestinal microfold cells.2012

    • Author(s)
      T. Kanaya
    • Journal Title

      Nat Immunol

      Volume: 13 Pages: 729, 736

    • DOI

      10.1038/ni.2352

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Spi-B is critical for plasmacytoid dendritic cell function and development2012

    • Author(s)
      I. Sasaki
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 120 Pages: 4733, 4743

    • DOI

      10.1182/blood-2012-06-436527

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lactococcus lactis subsp. cremoris FC triggers IFN-γ production from NK and T cells via IL-12 and IL-18. Int Immunopharmacol2012

    • Author(s)
      A. Kosaka
    • Journal Title

      Int Immunopharmacol

      Volume: 14 Pages: 729,733

    • DOI

      10.1016/j.intimp.2012.10.007

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pathogen sensors and chemokine receptors in dendritic cell subsets.2012

    • Author(s)
      T. Kaisho
    • Journal Title

      Vaccine

      Volume: 30 Pages: 7652-7657

    • DOI

      10.1016/j.vaccine.2012.10.043

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Visualization of Inflammasome activation: monitoring caspase-1 activity in living cells by a genetically-encoded probe SCAT1.2012

    • Author(s)
      Ting Liu
    • Organizer
      第 35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      マリンメッセ福岡(福岡県)
    • Year and Date
      2012-12-11 – 2012-12-14
  • [Presentation] The Ets transcription factor Spi-B is essential for M-cell differentiation.2012

    • Author(s)
      T. Kanaya
    • Organizer
      第 41回日本免疫学会総会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸ポートピアホテル(兵庫県)
    • Year and Date
      2012-12-05 – 2012-12-07
  • [Presentation] Spi-B is critical for plasmacytoid dendric cell development in bone marrow2012

    • Author(s)
      I. Sasaki
    • Organizer
      第 41回日本免疫学会総会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸ポートピアホテル(兵庫県)
    • Year and Date
      2012-12-05 – 2012-12-07
  • [Presentation] Analysis of in vivo function of XC chemokine receptor-expressing dendric cells.2012

    • Author(s)
      M. Sugiyama
    • Organizer
      第 41回日本免疫学会総会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸ポートピアホテル(兵庫県)
    • Year and Date
      2012-12-05 – 2012-12-07
  • [Presentation] Long-term memory T cell response induced by adjuvant role of iNKT cells.2012

    • Author(s)
      K. Shimizu
    • Organizer
      第 41回日本免疫学会総会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸ポートピアホテル(兵庫県)
    • Year and Date
      2012-12-05 – 2012-12-07
  • [Presentation] IL-27 affects immune responses via regulation of prostaglandin E2 production by macrophages2012

    • Author(s)
      Y. Sato
    • Organizer
      第 41回日本免疫学会総会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸ポートピアホテル(兵庫県)
    • Year and Date
      2012-12-05 – 2012-12-07
  • [Presentation] A non-synonymous SNP(single nucleotide polymorphism) of PDLIM4 is associated with susceptibility of rheumatoid arthritis and Graves diseases2012

    • Author(s)
      T. Tanaka
    • Organizer
      第 41回日本免疫学会総会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸ポートピアホテル(兵庫県)
    • Year and Date
      2012-12-05 – 2012-12-07
  • [Presentation] I κΒ-ζ-deficiency in Epithelial Cells Elicits Sjogren’s Syndrome-like Autoimmune Disease.2012

    • Author(s)
      A. Okuma
    • Organizer
      第 41回日本免疫学会総会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸ポートピアホテル(兵庫県)
    • Year and Date
      2012-12-05 – 2012-12-07
  • [Presentation] Dendritic cell subsets in inflammation2012

    • Author(s)
      T. Kaisho
    • Organizer
      The 12th Biennial International Endotoxin Innate Immunity Society (IEIIS) Meeting
    • Place of Presentation
      学術総合センター(東京千代田区)
    • Year and Date
      2012-10-23 – 2012-10-26
    • Invited
  • [Presentation] Function and differentiation of M cells, a unique subset of intestinal epithelial cells specialized for mucosal antigen2012

    • Author(s)
      T. Kanaya
    • Organizer
      The 12th Biennial International Endotoxin Innate Immunity Society (IEIIS) Meeting
    • Place of Presentation
      学術総合センター(東京千代田区)
    • Year and Date
      2012-10-23 – 2012-10-26
  • [Presentation] In vivo roles of XC chemokine receptor 1-expressing dendritic cells.2012

    • Author(s)
      M. Sugiyama
    • Organizer
      The 12th Biennial International Endotoxin Innate Immunity Society (IEIIS) Meeting
    • Place of Presentation
      学術総合センター(東京千代田区)
    • Year and Date
      2012-10-23 – 2012-10-26
  • [Presentation] Roles of an Ets family transcription factor, Spi-B, in plasmacytoid dendritic cell development in the bone marrow.2012

    • Author(s)
      I. Sasaki
    • Organizer
      The 12th Biennial International Endotoxin Innate Immunity Society (IEIIS) Meeting
    • Place of Presentation
      学術総合センター(東京千代田区)
    • Year and Date
      2012-10-23 – 2012-10-26
  • [Presentation] IκB-ζ-deficient Mice Develop Sj#246;gren’s Syndrome-like Chronic Inflammation Caused by Dysregulation of Epithelial Homeostasis.2012

    • Author(s)
      A. Okuma
    • Organizer
      The 12th Biennial International Endotoxin Innate Immunity Society (IEIIS) Meeting
    • Place of Presentation
      学術総合センター(東京千代田区)
    • Year and Date
      2012-10-23 – 2012-10-26
  • [Presentation] Spi-B is critical for plasmacytoid dendric cell development in bone marrow2012

    • Author(s)
      T. Kanaya
    • Organizer
      12th International Symposium On Dendritic Cells
    • Place of Presentation
      Daege, Korea
    • Year and Date
      2012-10-07 – 2012-10-11
  • [Presentation] Critical role of Siglec-H in the function of plasmacytoid dendritic cells for the regulation of inflammation and T cell immunity in vivo.2012

    • Author(s)
      R. Murakami
    • Organizer
      12th International Symposium On Dendritic Cells
    • Place of Presentation
      Daege, Korea
    • Year and Date
      2012-10-07 – 2012-10-11
  • [Presentation] Ablation of a dendritic cell subset expressing XC chemokine receptor 1 in vivo.2012

    • Author(s)
      H. Hemmi
    • Organizer
      12th International Symposium On Dendritic Cells
    • Place of Presentation
      Daege, Korea
    • Year and Date
      2012-10-07 – 2012-10-11
  • [Presentation] Plasmacytoid dendritic cells are crucial for the initiation of inflammation and T cell immunity in vivo.2012

    • Author(s)
      H. Takagi
    • Organizer
      12th International Symposium On Dendritic Cells
    • Place of Presentation
      Daege, Korea
    • Year and Date
      2012-10-07 – 2012-10-11
  • [Presentation] M cells, a unique subset of intestinal epithelial cells specialized for mucosal antigen2012

    • Author(s)
      T. Kanaya
    • Organizer
      The Awaji International Forum on Infection and Immunity
    • Place of Presentation
      ウェスティンホテル(兵庫県)
    • Year and Date
      2012-09-11 – 2012-09-14
  • [Presentation] In vivo ablation of XC chemokine receptor 1-expressing dendritic cell subset2012

    • Author(s)
      M. Sugiyama
    • Organizer
      20th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages 2012
    • Place of Presentation
      東京大学山上会館(東京大学)
    • Year and Date
      2012-06-15 – 2012-06-16
  • [Book] I型インターフェロン. In サイトカインのすべて2012

    • Author(s)
      改正恒康
    • Total Pages
      243-249
    • Publisher
      化学評論社
  • [Book] 分子病態の解明と治療への展開2012

    • Author(s)
      改正恒康
    • Total Pages
      98-106
    • Publisher
      南山堂
  • [Remarks] 改正研究室 研究業績 2012年

    • URL

      http://immreg.ifrec.osaka-u.ac.jp/www/publication/2012/06/2012.html

  • [Remarks] 自然炎症ー内因性リガンドによって誘導される自然炎症の分子基盤とその破綻

    • URL

      http://shizen-enshow.jp/index.html

URL: 

Published: 2018-02-02  

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