Large scale dual-axis two-photon imaging of the cerebro-cerebellar interactions to disentangle the mechanisms of the disruption of holism in psychiatric disorders

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project Area: Holism in neuroscience: Large-scale recording and simulation
• Project/Area Number: 21H05136
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (III)
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: TSUTSUMI Shinichiro 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 副チームリーダー (20862676)
• Project Period (FY): 2021-08-23 – 2024-03-31
• Keywords: 自閉スペクトラム症 / 2光子イメージング / 全体性の崩壊 / 前頭連合野 / メルトダウン症状 / 認知タスク / 神経活動シークエンス / 転移学習

Outline of Final Research Achievements

We found that autism spectrum disorder (ASD) model mice showed a sudden disruption of learned cognitive performance, indicative of meltdown symptoms in ASD patients. By a large-scale two-photon imaging of frontal association cortex (FrA) layer 2/3 neurons, we identified a subset of neurons specifically firing during the meltdown-like symptoms. Pharmacogenetic manipulation revealed that the degree of FrA neural circuit disinhibition was correlated with the occurrence of meltdown-like symptoms. These results suggest that a disruption of sophisticated interactions between excitatory and inhibitory neural circuits and resultant hyper-activation of circuit activity in higher-order brain areas induced by a combination of negative genomic factors such as psychiatric disease-related genes and cognitive loads, is a core circuit pathogenesis of a destruction of holism exemplified by meltdown symptoms, in psychiatric disorders.

Free Research Field

神経科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、大規模2光子イメージングにより精神疾患における「全体性」崩壊の機序に細胞レベルで迫った。薬理遺伝学的介入により、前頭連合野が興奮－抑制－興奮回路を形成していることを発見した。自閉スペクトラム症モデルマウスが臨床症状に酷似したメルトダウン様症状を示すことを発見し、この症状に特異的に発火する細胞群（メルトダウン細胞）を突き止めた。抑制性神経細胞の機能低下によりメルトダウン細胞が増加することから、大脳高次領野の興奮－抑制－興奮回路の破綻が、精神疾患における「全体性」の崩壊を引き起こしていることが示唆された。これらの結果は、精神疾患の新たな診断・治療法の開発に向けた重要な基礎的知見となる。