2022 Fiscal Year Annual Research Report
Cross-scale data-driven modeling of biomolecular dynamics in the cells
| Project Area | New cross-scale biology |
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| Project/Area Number |
21H05249
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
杉田 有治 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 主任研究員 (80311190)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笠原 健人 大阪大学, 大学院基礎工学研究科, 助教 (10824469)
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| Project Period (FY) |
2021-09-10 – 2026-03-31
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| Keywords | 分子動力学 / データ駆動モデリング / クロススケールモデル / 細胞内環境 / 膜タンパク質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
クロススケールモデリングとシミュレーション手法の開発と「クロススケール細胞計測センター」における共同研究を行った。手法の開発として、アミノ酸残基粒度での脂質分子のモデルと粗視化パラメタを決定した。そのために複数の脂質分子に関する全原子MDを多数実行し、その結果を再現する粗視化パラメタの決定に成功し、複数の脂質膜を含む混合系でのMD計算に成功した。また、AFM研究と連携するために、クロマチン・ラミン・脂質膜を含むメゾスコピックモデルを開発し、福間らが行うAFM実験結果と計算結果を比較している。稲葉班との連携で、SERCA2bの全原子モデルを用いたMDとターゲットMDを実行し、特にターゲットMDで得られた構造解析の経路がクライオ電顕構造をうまく説明できることを見出した。さらに、String法をアンブレラサンプリングによって自由エネルギー変化を予測する。そのために必要な構造変化経路の最適化を行った。
分担者の笠原らは、gREST-MD計算を用いて，eDHFRタンパク質に対するフォトクロミック分子（azoM, azoMTX）の結合過程の自由エネルギープロファイルを解析した。azoMTXではカルボキシ基と結合ポケットの相互作用により安定な結合ポーズが形成されることを見出し，また複数の準安定ポーズが存在することを明らかにした。E体とZ体でのプロファイルを比較すると，Z体の方が結合ポケットの形状相補性が高いために，より安定な結合状態が形成されることが分かった。一方で，カルボキシ基を持たないazoMでは，特定のポーズを持たないことが分かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、「メゾ複雑体」を計算しうるクロススケールモデリングとシミュレーション手法の開発を行うことが目的である。メゾスケールモデル、残基レベルの粗視化モデル、全原子モデルを用いたクロススケールモデルの開発が順調に進展している。さらに、本研究で行う理論・計算化学に基づく研究が、クロススケール細胞計測センターにおける福間班（金沢大学）、稲葉班（東北大学）、水上班（東北大学）らの実験とすでに共同研究が順調に進展しており、複数の成果が論文として発表できている。これらに加えて、公募班の川辺班（群馬大学）らとの新しい共同研究もスタートした。
さらに、「クロススケール細胞計測センター」全体の底上げを目指して、理研を中心に開発しているGENESISの夏の学校もオンラインで開催し、このプロジェクト内外の大学院生やポスドクが分子動力学を行うための支援とサポートも行った。また、データ共有のための新しい枠組みの構築にも取り組み、共通のプラットフォームを使って、実験と計算のデータを共有できる仕組みの構築も行い、一応の目的を達成した。
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| Strategy for Future Research Activity |
脂質に関する粗視化モデルは論文発表に至る準備中であり、この脂質モデルと膜タンパク質の相互作用モデルを次に構築することで、メゾ複雑体と言えるような非常に大きな生体膜の計算が可能になる。水溶性タンパク質モデルはすでに利用可能なので、これを組み合わせると生体膜近傍でのメゾ複雑体の動的構造を理解するツールが完成する。
イオンポンプSERCA2bに関しても、ADP結合の役割が現在焦点となっており、ADP結合がカルシウムイオンの脱離に果たす役割をString法とアンブレラサンプリングで解析する。
クロススケール細胞計測センター内での共同研究は、AFM（福間班）、イオンポンプ（稲葉班）、eDHFR（水上班）、蛍光顕微鏡（川辺班）などと順調に進んでいるため、それら一つ一つを丁寧に仕上げていく。
分子動力学ソフトウェアGENESISの機能拡張として、大規模な粗視化モデルを扱うアルゴリズムを現在導入中であり、これを高速かつ信頼性の高い計算として実行可能にしていく。また、全原子と粗視化モデルのMapping等についても工夫し、自在にモデルを交換できるようにしていく。
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[Journal Article] Yuxia Zhang, Chigusa Kobayashi, Xiaohan Cai, Satoshi Watanabe, Akihisa Tsutsumi, Masahide Kikkawa, Yuji Sugita, Kenji Inaba2022
Author(s)
Yuxia Zhang, Chigusa Kobayashi, Xiaohan Cai, Satoshi Watanabe, Akihisa Tsutsumi, Masahide Kikkawa, Yuji Sugita, Kenji Inaba
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Journal Title
Cell reports
Volume: 41
Pages: 111760
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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