2022 Fiscal Year Annual Research Report
Mitochondrial supersulfides for energy production and hypoxia adaptation
| Project Area | Life Science Innovation Driven by Supersulfide Biology |
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| Project/Area Number |
21H05264
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
本橋 ほづみ 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00282351)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊東 健 弘前大学, 医学研究科, 教授 (10323289)
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| Project Period (FY) |
2021-09-10 – 2026-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / 超硫黄分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ミトコンドリアの電子伝達系における超硫黄分子の役割を解明し、酸素利用の効率化における超硫黄の必要性と、低酸素環境でのエネルギー代謝における超硫黄の貢献を明らかにすることを目的としている。
１）転写因子NRF2による硫黄代謝を介したミトコンドリア機能活性化機構 転写因子NRF2は、シスチントランスポーターxCTを活性化することにより、細胞のシスチン利用を促進する。ミトコンドリアにおける超硫黄産生とそれに続く硫黄代謝が、電子伝達系と共役して酸素呼吸の効率化に貢献していることから、NRF2は細胞への硫黄補給の促進を介してミトコンドリアにおけるエネルギー代謝を促進することが明らかになった。Redox Biology誌に論文が掲載された。
２）誘導的CARS2変異がもたらす造血組織への影響 超硫黄産生活性を喪失したCARS2 AINK変異体をノックインしたマウスを利用して、誘導的にCARS2 AINKのみを発現するマウスを作成したところ、重度の貧血と造血幹細胞の枯渇がおこることがわかった。造血細胞のミトコンドリアでは、電子伝達系を構成する因子の超硫黄化が低下している可能性が示唆された。
３）慢性低酸素がもたらす代謝変化 慢性的な低酸素状態において、炎症応答が増悪することを見出した。詳細な解析から、ピリドキサールリン酸が激減していることがわかった。ピリドキサールリン酸は、超硫黄分子産生に必須の補酵素であることから、炎症の増悪には、超硫黄分子の低下が関与する可能性を考えて調べたところ、予想どおり慢性低酸素では超硫黄のレベルが低下し、その補充により炎症応答の増悪が解除された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
慢性低酸素の感知機構として、超硫黄分子の産生で必須の補酵素であるビタミンB6の代謝が重要な貢献を果たしていることを見出した。これは、有名な低酸素応答機構であるPHD-HIF経路とは全く異なる仕組みであり、硫黄代謝の変化が直接酸素を感知し、その結果として遺伝子発現が変化、炎症応答の変化がもたらされる、という新奇性の高いメカニズムの発見である。
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| Strategy for Future Research Activity |
誘導的CARS2変異がもたらす造血組織への影響については、細胞分化への影響が認められることから、造血幹細胞分画における遺伝子発現に、ミトコンドリア硫黄代謝がどのようなシグナルを送っているのかという視点から解析をすすめる。特に、造血幹細胞分画を用いたsingle-nucleus omics解析を行なっており、その解析を実施する。また、慢性低酸素におけるピリドキサールリン酸の減少が、超硫黄産生やミトコンドリアエネルギー代謝にどのような影響を及ぼしているのかについて、さらに詳細な解析をすすめる。さらに、ミトコンドリアでエネルギー代謝を担当する多くのタンパク質は細胞質で翻訳されてミトコンドリアに運ばれることから、細胞質タンパク質であるCARS1によるタンパク質の超硫黄化を検討する。
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