2014 Fiscal Year Annual Research Report
発達障害・変性疾患のシナプスダイナミックパソロジーの解明
| Project Area | Generation of synapse-neurocircuit pathology |
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| Project/Area Number |
22110002
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 神経変性疾患 / 発達障害 / シナプス / 神経回路 / 分子病態 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
スパイン病態について、変性疾患、発達障害での形態変化について所見を得ることができた。アルツハイマー病モデルマウスでは、記憶障害あるいはアミロイド沈着が生じる以前に、スパイン密度の低下が起きていること、この背景には、超早期からのシナプス関連、糖代謝関連のタンパク質群のリン酸化異常があることを示した（Tagawa et al, Hum Mol Genet 2014）。一方、発症後の脊髄小脳失調症１型モデルマウスにおいてはむしろ小脳分子層のスパイン過多が見られること（Ito et al, EMBO Mol Med 2014）を明らかにした。さらに、脊髄小脳失調症１型のAtaxin-1に結合することが知られているPQBP1はhnRNAからのスプライシングを制御することを明らかにした（Ito et al, Mol Psychiatry 2014）。PQBP1は発達障害の原因遺伝子でもあり、スプライシング異常による細胞周期遺伝子の発現量変化は、神経幹細胞の分裂周期を延長させて脳サイズ減少につながっていることを明らかにした。加えて、AAVを用いたPQBP1の補充療法によって、脳サイズ減少（小頭症）を改善出来ることを示した（Ito et al, Mol Psychiatry 2014）。脊髄小脳失調症１型の治療においてもKIマウスに於いて世界トップレベルの治療成績を得て、HMGB1のAAVベクターによる遺伝子治療が極めて有効であることを示した（Ito et al, EMBO Mol Med 2014）。構造生物学的研究においても、PQBP1とスプライシング因子U5-15kDとの結合に必須なモチーフを同定した(Mizuguchi et al, Nat Commun 2014)。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] In utero gene therapy rescues microcephaly caused by Pqbp1-hypofunction in neural stem progenitor cells.2015
Author(s)
Ito H, Shiwaku H, Yoshida C, Homma H, Luo H, Chen X, Fujita K, Musante L, Fischer U, Frints SG, Romano C, Ikeuchi Y, Shimamura T, Imoto S, Miyano S, Muramatsu SI, Kawauchi T, Hoshino M, Sudol M, Arumughan A, Wanker EE, Rich T, Schwartz C, Matsuzaki F, Bonni A, Kalscheuer VM, Okazawa H
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Journal Title
Mol Psychiatry
Volume: 20
Pages: 459-71
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Mutations in the PQBP1 gene prevent its interaction with the spliceosomal protein U5-15kD.2014
Author(s)
Mizuguchi, M., Obita, T., Serita, T., Kojima, R.,Nabeshima, Y., Okazawa. H
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Journal Title
Nature Commun
Volume: 5
Pages: 3822
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Comprehensive phosphoproteome analysis unravels the core signaling network that initiates the earliest synapse pathology in preclinical Alzheimer's disease brain.2014
Author(s)
Tagawa, K., Homma, H., Saito, A., Fujita, K., Chen, X., Imoto, S., Oka, T., Ito, H., Motoki, K., Yoshida, C., Hatsuta, H., Murayama, S., Iwatsubo, T., Miyano, S., Okazawa, H.
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Journal Title
Hum Mol Genet.
Volume: 24
Pages: 540-58
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] HMGB1 facilitates repair of mitochondrial DNA damage and extends the lifespan of mutant ataxin-1 knock-in mice.2014
Author(s)
Ito H, Fujita K, Tagawa K, Chen X, Homma H, Sasabe T, Shimizu J, Shimizu S, Tamura T, Muramatsu S, Okazawa H.
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Journal Title
EMBO Mol Med.
Volume: 7
Pages: 78-101
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Systems biology analysis of Drosophila in vivo screen data elucidates core networks for DNA damage repair in SCA12014
Author(s)
Tamura, T., Barclay, S, S., Fujita, K., Ito, H., Motoki, K., Shimamura, T., Tagawa, K., Katsuta, A., Shiwaku, H., Sone, M., Tagawa, K., Imoto, S., Miyano, S., Okazawa, H.
Organizer
Neuroscience2014
Place of Presentation
Yokohama
Year and Date
2014-09-11 – 2014-09-13
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[Presentation] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiple polyglutamine diseases2014
Author(s)
Fujita, K., Nakamura, Y., Oka, T., Ito, H., Tamura, T., Tagawa, K., Sasabe, T., Katsuta, A., Motoki, K., Shiwaku, H., Yoshida, C., Sone, M., Okazawa, H.
Organizer
Neuroscience2014
Place of Presentation
Yokohama
Year and Date
2014-09-11 – 2014-09-13
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