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2010 Fiscal Year Annual Research Report

運動ニューロン疾患におけるニューロサーキット変性の病態解明と治療法開発

Planned Research

Project AreaGeneration of synapse-neurocircuit pathology
Project/Area Number 22110005
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

勝野 雅央  名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (50402566)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 祖父江 元  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
足立 弘明  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE特任講師 (40432257)
Keywords球脊髄性筋萎縮症 / 筋萎縮性側索硬化 / 運動ニューロン疾患 / 細胞周期 / TGF-beta / CGRP-1 / 神経変性 / サイクリン依存性キナーゼ
Research Abstract

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)および筋萎縮性側索硬化症(ALS)はともに運動ニューロンの変性をきたす神経変性疾患で、前者はアンドロゲン受容体(AR)遺伝子のCAG繰り返し配列の異常延長を原因とするポリグルタミン病のひとつである。ALSはその多くが孤発例であり、その病態にTAR DNA binding protein (TDP-43)などの分子の関与が示唆されているが、分子病態には不明な点が多い。本研究ではこれまでにSBMAへの関与が明らかになっているTGF-betaシグナルに注目して分子生物学的解析を行い、SBMAとALSに共通する分子メカニズムを明らかにするとともに、運動ニューロンの脆弱性を解析することにより選択的ニューロサーキット変性の分子メカニズムを明らかにし、運動ニューロンの機能回復を目的とした分子標的治療法を開発するものである。ARのN末断片をヒト培養神経細胞(SH-SY5Y)に強制発現させたところ、ポリグルタミンが延長したARによりTβ RIIのmRNAレベルが低下し、リン酸化Smad2の核内移行が阻害された。
SH-SY5Y細胞への変異ARの強制発現による細胞死は、抗TGF-β抗体(中和抗体)によって増加し、Tβ RIIの強制発現により抑制された。SBMAマウスおよび患者運動ニューロンではTGF-βシグナルの下流で発現するp21などの分子の発現レベルが低下し、細胞周期に関与する分子の発現が亢進していた。マウス初代培養ニューロンにTGF-beta阻害剤を投与すると、細胞周期関連分子の発現が増加し、アポトースが誘導されるが、その作用は細胞周期抑制効果を有する薬剤によって阻害された。以上より、SBMAではTGF-betaシグナルの破綻およびそれに引き続く細胞周期の異常が神経変性の病態に関与していると考えられた。

  • Research Products

    (11 results)

All 2010

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Microarray analysis of gene expression by skeletal muscle of three mouse models of kennedy disease/spinal bulbar muscular atrophy.2010

    • Author(s)
      Mo K, Razak Z, Rao P, Yu Z, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Lieberman AP, Westwood JT, Monks DA.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 5 Pages: e12922

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study) : a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.2010

    • Author(s)
      Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, Sasaki H, Aoki M, Morita M, Nakano I, Kanai K, Ito S, Ishikawa K, Mizusawa H, Yamamoto T, Tsuji S, Hasegawa K, Shimohata T, Nishizawa M, Miyajima H, Kanda F, Watanabe Y, Nakashima K, Tsujino A, Yamashita T, Uchino M, Fujimoto Y, Tanaka F, Sobue G ; for the Japan SBMA Interventional Trial for TAP-144-SR (JASMITT) study group.
    • Journal Title

      Lancet Neurol.

      Volume: 9 Pages: 875-884

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy.2010

    • Author(s)
      Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Doi H, Kondo N, Mizoguchi H, Nitta A, Yamada K, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
    • Journal Title

      J Neurosci.

      Volume: 30 Pages: 5702-5707

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The profile of motor unit number estimation (MUNE) in spinal and bulbar muscular atrophy.2010

    • Author(s)
      Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Hashizume A, Hama T, Uchida K, Yamashita F, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G.
    • Journal Title

      J Neurol Neurosurg Psychiatry

      Volume: 81 Pages: 567-571

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dutasteride for spinal and bulbar muscular atrophy : another advance to wards disease-modifying therapy.2010

    • Author(s)
      Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Sobue G.
    • Journal Title

      Lancet Neurol.

      Volume: 10 Pages: 113-115

  • [Journal Article] Transforming growth factor-beta signaling in motor neuron diseases.2010

    • Author(s)
      Katsuno M, Adachi H, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
    • Journal Title

      Current Mol Med.

      Volume: 11 Pages: 48-56

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy.2010

    • Author(s)
      Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Kondo N, Matsumoto S, Miyazaki Y, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
    • Organizer
      21st International Symposium on ALS/MND.
    • Place of Presentation
      Orlando, USA
    • Year and Date
      20101211-20101213
  • [Presentation] A peony extract alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease.2010

    • Author(s)
      Adachi H, Tohnai G, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G.
    • Organizer
      Neuroscience 2010
    • Place of Presentation
      San Diego, USA
    • Year and Date
      20101113-20101117
  • [Presentation] Oxidative stress induces TDP-43 modification, recapitulating its pathological feature.2010

    • Author(s)
      Iguchi Y, Katsuno M, Takagi S, Sobue G.
    • Organizer
      Neuroscience 2010
    • Place of Presentation
      San Diego, USA
    • Year and Date
      20101113-20101117
  • [Presentation] 球脊髄性筋萎縮症(SBMA)におけるナトリウムチャンネルの発現異常2010

    • Author(s)
      勝野雅央、足立弘明、南山誠、土井英樹、近藤直英、松本慎二郎、坂野晴彦、鈴木啓介、田中章景、祖父江元
    • Organizer
      Neuro2010
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      20100902-20100904
  • [Presentation] 球脊髄性筋萎縮症に対する臨床治験の取組2010

    • Author(s)
      勝野雅央
    • Organizer
      平成22年度厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)「今後の難病対策に関する研究」シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-08-28

URL: 

Published: 2012-07-19  

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