2010 Fiscal Year Annual Research Report
運動ニューロン疾患におけるニューロサーキット変性の病態解明と治療法開発
| Project Area | Generation of synapse-neurocircuit pathology |
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| Project/Area Number |
22110005
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
勝野 雅央 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (50402566)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
足立 弘明 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE特任講師 (40432257)
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| Keywords | 球脊髄性筋萎縮症 / 筋萎縮性側索硬化 / 運動ニューロン疾患 / 細胞周期 / TGF-beta / CGRP-1 / 神経変性 / サイクリン依存性キナーゼ |
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| Research Abstract |
球脊髄性筋萎縮症(SBMA)および筋萎縮性側索硬化症(ALS)はともに運動ニューロンの変性をきたす神経変性疾患で、前者はアンドロゲン受容体(AR)遺伝子のCAG繰り返し配列の異常延長を原因とするポリグルタミン病のひとつである。ALSはその多くが孤発例であり、その病態にTAR DNA binding protein (TDP-43)などの分子の関与が示唆されているが、分子病態には不明な点が多い。本研究ではこれまでにSBMAへの関与が明らかになっているTGF-betaシグナルに注目して分子生物学的解析を行い、SBMAとALSに共通する分子メカニズムを明らかにするとともに、運動ニューロンの脆弱性を解析することにより選択的ニューロサーキット変性の分子メカニズムを明らかにし、運動ニューロンの機能回復を目的とした分子標的治療法を開発するものである。ARのN末断片をヒト培養神経細胞(SH-SY5Y)に強制発現させたところ、ポリグルタミンが延長したARによりTβ RIIのmRNAレベルが低下し、リン酸化Smad2の核内移行が阻害された。
SH-SY5Y細胞への変異ARの強制発現による細胞死は、抗TGF-β抗体(中和抗体)によって増加し、Tβ RIIの強制発現により抑制された。SBMAマウスおよび患者運動ニューロンではTGF-βシグナルの下流で発現するp21などの分子の発現レベルが低下し、細胞周期に関与する分子の発現が亢進していた。マウス初代培養ニューロンにTGF-beta阻害剤を投与すると、細胞周期関連分子の発現が増加し、アポトースが誘導されるが、その作用は細胞周期抑制効果を有する薬剤によって阻害された。以上より、SBMAではTGF-betaシグナルの破綻およびそれに引き続く細胞周期の異常が神経変性の病態に関与していると考えられた。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study) : a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.2010
Author(s)
Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, Sasaki H, Aoki M, Morita M, Nakano I, Kanai K, Ito S, Ishikawa K, Mizusawa H, Yamamoto T, Tsuji S, Hasegawa K, Shimohata T, Nishizawa M, Miyajima H, Kanda F, Watanabe Y, Nakashima K, Tsujino A, Yamashita T, Uchino M, Fujimoto Y, Tanaka F, Sobue G ; for the Japan SBMA Interventional Trial for TAP-144-SR (JASMITT) study group.
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Journal Title
Lancet Neurol.
Volume: 9
Pages: 875-884
Peer Reviewed
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[Journal Article] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy.2010
Author(s)
Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Doi H, Kondo N, Mizoguchi H, Nitta A, Yamada K, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
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Journal Title
J Neurosci.
Volume: 30
Pages: 5702-5707
Peer Reviewed
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[Journal Article] The profile of motor unit number estimation (MUNE) in spinal and bulbar muscular atrophy.2010
Author(s)
Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Hashizume A, Hama T, Uchida K, Yamashita F, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G.
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Journal Title
J Neurol Neurosurg Psychiatry
Volume: 81
Pages: 567-571
Peer Reviewed
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[Presentation] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy.2010
Author(s)
Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Kondo N, Matsumoto S, Miyazaki Y, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
Organizer
21st International Symposium on ALS/MND.
Place of Presentation
Orlando, USA
Year and Date
20101211-20101213
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[Presentation] A peony extract alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease.2010
Author(s)
Adachi H, Tohnai G, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G.
Organizer
Neuroscience 2010
Place of Presentation
San Diego, USA
Year and Date
20101113-20101117
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