2011 Fiscal Year Annual Research Report
運動ニューロン疾患におけるニューロサーキット変性の病態解明と治療法開発
| Project Area | Generation of synapse-neurocircuit pathology |
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22110005
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (50402566)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20148315)
足立 弘明 名古屋大学, 医学系研究科, COE特任講師 (40432257)
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| Keywords | 球脊髄性筋萎縮症 / 筋萎縮性側索硬化症 / 運動ニューロン / TGF-β / 細胞周期 / サイクリン依存性キナーゼ / アンドロゲン受容体 |
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| Research Abstract |
球脊髄性筋萎縮症(SBMA)はアンドロゲン受容体(AR)遺伝子におけるポリグルタミン鎖の異常延長を原因とする神経変性疾患である。これまでの研究において、変異ARがII型TGF-β受容体(TβRII)の転写を抑制し、TGF-βシグナルを阻害することを明らかにしてきた。TGF-βシグナルは多彩な細胞機能を調節しているが、中でも強力な細胞周期抑制作用を有していることが知られている。本年度は、SBMAのモデルマウス(AR-97Q)における細胞周期の異常について解析した。その結果、AR-97Qマウスの脊髄運動ニューロンでは細胞周期抑制分子であるp21やp15などの発現が低下し、細胞周期のG1/S期マーカーであるリン酸化 Rb・サイクリン D1・E2F1およびM期マーカーであるPCNAの発現が増加していた。p21やp15などの発現低下やリン酸化RbやサイクリンD1などの発現亢進は患者脊髄運動ニューロンの免疫染色においても認められた。さらに、SB融マウスの運動ニューロンではDNA合成のマーカーであるBrdUの取り込みが認められたが、非病変部である小脳のプルキンエ細胞では異常な取り込みは認められなかった。一方、マウス初代培養皮質ニューロンにTGF-β阻害剤を作用させるとp21やp15などの発現が低下し、リン酸化 Rb・サイクリン D1・E2F1が増加するとともに、軸索の伸長が阻害され、caspase-3の活性化や細胞死が誘導された。また、初代培養皮質ニューロンにE2F1を強制発現させると、同様にcaspase-3の活性化と細胞死が誘導された。以上から、SBMAにおける運動ニューロン変性過程には、TGF-βシグナルの破綻による細胞周期の異常が寄与していると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TGF-βの異常による神経変性のメカニズムを初代培養ニューロンなどを用いて明らかにすることができた。SBMAのマウスモデルや患者組織を用いた解析も順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
初代培養ニューロンおよびマウス個体に対し、薬物学的介入によって細胞周期を抑制することで変異アンドロゲン受容体の神経毒性を阻害することができるか否かを検討し、SBMAなどの運動ニューロン疾患に対する治療法の開発に発展させる予定である。
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Research Products
(21 results)
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[Journal Article] A functional variant in ZNF512B is associated with susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis in Japanese2011
Author(s)
Iida A, Takahashi A, Kubo M, Saito S, Hosono N, Ohnishi Y, Kiyotani K, Mushiroda T, Nakajima M, Ozaki K, Tanaka T, Tsunoda T, Oshima S, Sano M, Kamei T, Tokuda T, Aoki M, Hasegawa K, Mizoguchi K, Morita M, Takahashi Y, Katsuno M, Atsuta N, Watanabe H, Tanaka F, Kaji R, Nakano I, Kamatani N, Tsuji S, Sobue G, Nakamura Y, Ikegawa S
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Journal Title
Hum Mol Genet
Volume: 20
Pages: 3684-3692
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Central motor conduction time (CMCT) in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA)2011
Author(s)
Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Suga N, Hashizume A, Hara T, Hama T, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G
Organizer
15th Congress of the European Federation of Neurological Societies
Place of Presentation
Budapest, Hungary
Year and Date
20110910-20110913
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[Presentation] 球脊髄性筋萎縮症における細胞周期異常2011
Author(s)
勝野雅央, 足立弘明, 南山誠, 土井英樹, 近藤直英, 松本慎二郎, 宮崎雄, 坂野晴彦, 鈴木啓介, 田中章景, 祖父江元
Organizer
第52回日本神経学会学術大会
Place of Presentation
名古屋
Year and Date
20110518-20110520
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[Presentation] Effect of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) : a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial2011
Author(s)
Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, Sasaki H, Aoki M, Morita M, Nakano I, Kanai K, Ito S, Ishikawa K, Mizusawa H, Yamamoto T, Tsuji S, Hasegawa K, Shimohata T, Nishizawa M, Miyajima H, Kanda F, Watanabe Y, Nakashima K, Tsujino A, Yamashita T, Uchino M, Fujimoto Y, Tanaka F, Sobue G; for the Japan SBMA Interventional Trial for TAP-144-SR (JASMITT) study group
Organizer
63rd American Academy of Neurology Annual Meeting
Place of Presentation
Honolulu, USA
Year and Date
20110411-20110416
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