運動ニューロン疾患におけるニューロサーキット変性の病態解明と治療法開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 22110005
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315)
• Project Period (FY): 2010-06-23 – 2015-03-31
• Keywords: 神経変性疾患 / 運動ニューロン / 筋萎縮性側索硬化症 / 球脊髄性筋萎縮症 / 細胞周期 / TGF-beta

Research Abstract

運動ニューロン疾患は随意運動に関与するニューロサーキットの選択的変性による全身の筋力低下・筋萎縮を呈する神経変性疾患である。球脊髄性筋萎縮症（SBMA）はアンドロゲン受容体（AR）遺伝子におけるCAG繰り返し配列の異常延長を原因とする運動ニューロン疾患であり、脳幹や脊髄前角の下位運動ニューロンの変性による進行性の筋力低下・筋萎縮を主な症状とする。これまでの研究において、変異ARはII型TGF-beta受容体（TbetaRII）の発現を抑制し、シグナルを伝達する転写因子であるSmad2のリン酸化・核内移行が阻害することが明らかとなっている。
本年度は細胞周期異常を標的とした治療法を開発すべく、SBMAモデルマスウ（変異ARトランスジェニックマウス）に浸透圧ポンプを用いてCDK阻害剤（flavopiridol）を脳室内投与したところ、運動機能・生存期間の延長がみられた。病理学的には脊髄・脳幹運動ニューロンにおけるE2F1, cyclin D1, PCNAなどの細胞周期マーカーの発現抑制が認められ、脊髄・脳幹の運動ニューロンにおけるBrdUの異常な取り込みが抑制された。骨格筋では神経原性筋萎縮が改善し、ChAT染色による運動ニューロンサイズの改善もみられた。また、アストログリオーシスの改善も認められたが、マイクログリアには明らかな変化は見られなかった。これらの効果は野生型マウスにCDK阻害剤を投与した際には認められなかった。
以上より、SBMAではTGF-betaシグナルの破綻とそれに伴う細胞周期の異常が神経変性の病態に関与していると考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

運動ニューロン疾患である球脊髄性筋萎縮症について、TGF-betaシグナルの阻害による細胞周期異常が神経変性の分子基盤となっていること、およびそれが治療開発標的となりうることを明らかにできた。TGF-betaシグナルの異常はALSでも指摘されており、運動ニューロン疾患に共通する分子異常として重要であると考えられ、運動ニューロン疾患に共通する選択的サーキット変性の病態を解明しようとする本研究領域に合致する成果が得られた。

Strategy for Future Research Activity

今後は筋萎縮性側索硬化症についても病変部位の選択性に寄与する分子の同定を進めるとともに、筋萎縮性側索硬化症と球脊髄性筋萎縮症に共通する分子病態の解明を目指す。とくにPPARγ・NFｋBなどの分子に注目し、運動ニューロン変性の分子病態を解明するとともに、治療法開発にも取り組む予定である。

Research Products

• [Journal Article] Distinct acoustic features in spinal and bulbar muscular atrophy patients with laryngospasm. (2014)
  • Author(s): Tanaka S, Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Suga N, Hashizume A, Mano T, Araki A, Watanabe H, Adachi H, Tatsumi H, Yamamoto M, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurol Sci. Volume: 337 Pages: 193-200
  • DOI: 10.1016/j.jns.2013.12.010.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tongue pressure as a novel biomarker of spinal and bulbar muscular atrophy. (2014)
  • Author(s): Mano T, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Hashizume A, Araki A, Watanabe H, Tanaka S, Yamamoto M, Sobue G.
  • Journal Title: Neurology. Volume: 82 Pages: 255-262
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000041.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional activation of TFEB/ZKSCAN3 target genes underlies enhanced autophagy in spinobulbar muscular atrophy. (2013)
  • Author(s): Chua JP, Reddy SL, Merry DE, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Robins DM, Lieberman AP.
  • Journal Title: Hum Mol Genet. Volume: 23 Pages: 1376-1386
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt527
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RNP2 of RNA recognition motif 1 plays a central role in the aberrant modification of TDP-43. (2013)
  • Author(s): Takagi S, Iguchi Y, Katsuno M, Ishigaki S, Ikenaka K, Fujioka Y, Honda D, Niwa J, Tanaka F, Watanabe H, Adachi H, Sobue G.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 28 Pages: e66966
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066966.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiple polyglutamine diseases. (2013)
  • Author(s): Fujita K, Nakamura Y, Oka T, Ito H, Tamura T, Tagawa K, Sasabe T, Katsuta A, Motoki K, Shiwaku H, Sone M, Yoshida C, Katsuno M, Eishi Y, Murata M, Taylor JP, Wanker EE, Kono K, Tashiro S, Sobue G, La Spada AR, Okazawa H.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 4 Pages: 1816
  • DOI: 10.1038/ncomms2828.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] p62/SQSTM1 differentially removes the toxic mutant androgen receptor via autophagy and inclusion formation in a spinal and bulbar muscular atrophy mouse model. (2013)
  • Author(s): Doi H, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Qiang Q, Tanaka F, Yanagawa T, Warabi E, Ishii T, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurosci. Volume: 33 Pages: 7710-7727
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3021-12.2013.
• [Presentation] Pathogenesis of selective neurodegeneration in polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2014)
  • Author(s): Katsuno, M., Sobue, G.
  • Organizer: New Frontier of Molecular Neuropathology 2014
  • Place of Presentation: 東京大学本郷キャンパス 伊藤国際学術研究センター、東京都文京区
  • Year and Date: 20140316-20140317
  • Invited
• [Presentation] Heat shock factor-1 (Hsf-1) controls pathological lesion distribution of polyglutamine-induced motor neuron disease. (2013)
  • Author(s): Kondo, N., Katsuno, M., Adachi, H., Minamiyama, M., Matsumoto, S., Nakatsuji, H., Miyazaki, Y., Iida, M., Tohnai, G., Sobue, G.
  • Organizer: The 24th International Symposium on ALS/MND
  • Place of Presentation: Milan, Italy
  • Year and Date: 20131205-20131207
• [Presentation] Deficits in brain-derived neurotrophic factor may underlie motor dysfunction in spinal bulbar muscular atrophy. (2013)
  • Author(s): Hlievski, K., Henley, C.L., Fu, M., Katsuno, M., Adachi, H., Sobue, G., Breedlove, S.M., Jordan, C.L.
  • Organizer: Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 20131109-20131113
• [Presentation] Genistein, a natural product derived from soybeans, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2013)
  • Author(s): Adachi, H., Qiang, Q., Hunag, Z., Jinag, Y.M., Katsuno, M., Kondo, N., Miyazaki, Y., Iida, M., Tohnai, G., Nakatsuji, H., Sobue, G.
  • Organizer: Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 20131109-20131113
• [Presentation] Neurobiological Study of Postmortem Brain from Brain Bank: for the study of spinal disorders.
  • Author(s): Katsuno M.
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館、京都市
  • Invited