2014 Fiscal Year Annual Research Report
運動ニューロン疾患におけるニューロサーキット変性の病態解明と治療法開発
| Project Area | Generation of synapse-neurocircuit pathology |
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| Project/Area Number |
22110005
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 運動ニューロン / 神経変性疾患 / 酸化ストレス / ミトコンドリア / 骨格筋 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
球脊髄性筋萎縮症（SBMA）モデルマウスであるAR-97Qマウスでは、脊髄・骨格筋の双方において、ミトコンドリアの機能維持に必要なperoxisome proliferator-activated receptor-gamma（PPARgamma）の発現が低下しており、培養細胞を用いた検討によりニューロン・骨格筋におけるミトコンドリア機能異常が示唆された。そこで、PPARgammaアゴニストであるpioglitazone（PG）を発症前（6週齢）から経口投与したところ、AR-97Qマウスの病態進行は、体重、rotarod、握力、生存率の全てのパラメーターにおいてPG投与により有意に改善した。病理学的には、脊髄と骨格筋における変異ARの核内集積は治療前後で変化がなかったものの、運動ニューロンと骨格筋の萎縮改善、アストログリア増生の抑制を認めた。さらにウエスタンブロット・免疫組織化学等の手法を用いて解析したところ、SBMAモデルマウスでは野生型マウスと比較して、ミトコンドリア機能低下に加え、酸化ストレスの上昇、運動ニューロンや骨格筋におけるNFkBシグナルの活性化、グリア細胞機能の変化がみとめられたが、これらの分子変化はPG投与により改善した。本研究により、SBMAマウスモデルの脊髄と骨格筋のいずれにおいてもNFkBシグナルの活性化などの変化が早期から認められたことから、本疾患では運動ニューロン・骨格筋システムが、共通した分子メカニズムで変性に陥っていることが示唆された。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Pioglitazone suppresses neuronal and muscular degeneration caused by polyglutamine-expanded androgen receptors.2015
Author(s)
Iida M, Katsuno M, Nakatsuji H, Adachi H, Kondo N, Miyazaki Y, Tohnai G, Ikenaka K, Watanabe H, Yamamoto M, Kishida K, Sobue G
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Journal Title
Hum Mol Genet.
Volume: 24
Pages: 314-329
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Paeoniflorin eliminates a mutant AR via NF-YA-dependent proteolysis in spinal and bulbar muscular atrophy.2014
Author(s)
Tohnai G, Adachi H, Katsuno M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Nakatsuji H, Qiang Q, Ding Y, Watanabe H, Yamamoto M, Ohtsuka K, Sobue G.
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Journal Title
Hum Mol Genet.
Volume: 23
Pages: 3552-3565
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lower motor neuron involvement in TAR DNA-binding protein of 43 kDa-related frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis.2014
Author(s)
Riku Y, Watanabe H, Yoshida M, Tatsumi S, Mimuro M, Iwasaki Y, Katsuno M, Iguchi Y, Masuda M, Senda J, Ishigaki S, Udagawa T, Sobue G
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Journal Title
JAMA Neurol.
Volume: 71
Pages: 172-179
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Brugada syndrome in spinal and bulbar muscular atrophy.2014
Author(s)
Araki A, Katsuno M, Suzuki K, Banno H, Suga N, Hashizume A, Mano T, Hijikata Y, Nakatsuji H, Watanabe H, Yamamoto M, Makiyama T, Ohno S, Fukuyama M, Morimoto S, Horie M, Sobue G
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Journal Title
Neurology
Volume: 82
Pages: 1813-1821
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Anti-androgen flutamide protects male mice from androgen-dependent toxicity in three models of spinal bulbar muscular atrophy2014
Author(s)
Renier KJ, Troxell-Smith SM, Johansen JA, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Chua JP, Sun Kim H, Lieberman AP, Breedlove SM, Jordan CL
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Journal Title
Endocrinology.
Volume: 155
Pages: 2624-2634
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Schwann cell involvement in the peripheral neuropathy of spinocerebellar ataxia type 3.2014
Author(s)
Suga N, Katsuno M, Koike H, Banno H, Suzuki K, Hashizume A, Mano T, Iijima M, Kawagashira Y, Hirayama M, Nakamura T, Watanabe H, Tanaka F, Sobue G
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Journal Title
Neuropathol Appl Neurobiol.
Volume: 40
Pages: 628-639
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] The involvement of glial cells in FUS-related ALS/FTLD pathophysiology -FUS knock-down glial cells have a neuro-protective effect.2014
Author(s)
Fujioka Y, Ishigaki S, Shiromizu T,, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Ikenaka K, Katsuno M, Tomonaga T, Sobue G
Organizer
Neuroscience 2014
Place of Presentation
Washington DC, USA
Year and Date
2014-11-15 – 2014-11-19
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