2014 Fiscal Year Annual Research Report
ＴＧＦ－βファミリーのがん微小環境に及ぼす作用とがん治療戦略
| Project Area | Integrative Research on Cancer Microenvironment Network |
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| Project/Area Number |
22112002
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
宮園 浩平 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90209908)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田畑 泰彦 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (50211371)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | がん微小環境 / がん幹細胞 / 発生・分化 / 生体材料 / ゲノム科学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1) TGF-βによって誘導されるEMTの制御：肺腺がんで新たに同定したTGF-β/TTF-1標的因子としてTuft1とRBM47の研究を行った。Tuft1はTGF-βによって誘導される因子で、mTORシグナルを制御する分子であることが明らかとなった。乳がん細胞のマウス骨転移モデルではTuft1ががん転移促進的に機能した。ノックアウトマウスの解析においては、Tuft1ノックアウトマウスが出生直後に致死となり、Tuft1が出生後生存に必須な因子であることが明らかとなった。RNA結合タンパク質RBM47はTGF-βによって発現抑制される因子で、KEAP1やCUL3の発現を制御するすることでNrf2の活性化を抑制することが明らかとなった。RBM47はNrf2経路を含むシグナル経路を介して、酸素消費量やがん幹細胞の割合、腫瘍増大速度を制御していることが示唆された。
2) 肺小細胞がんの進展におけるTGF-βの役割：小細胞肺がん細胞ではEZH2の発現が亢進しており、EZH2がTGF-β type II receptor (TβRII)のepigeneticな発現低下に関わることを見出した。また、TβRIIの発現低下がTGF-β誘導性の細胞死を抑制していた。さらに、TGF-βの新たな標的遺伝子であるASCL1を同定した。TGF-βはSmad依存的な経路によりASCL1の発現を抑制することで細胞死を誘導するが、小細胞肺がん細胞ではこのメカニズムが破綻し、病的に細胞が生存している可能性が明らかになった。
3) 人工がん微小環境の創成：幹細胞から分化誘導した骨あるいは軟骨細胞の２種類をゼラチンからなるハイドロゲルスポンジに包埋した。それを骨-軟骨欠損部に埋入した結果、骨-軟骨欠損が再生修復され、再生組織が対応するホストの骨-軟骨と組織学的に結合することがわかった。また低分子薬物が徐放できるゼラチンハイドロゲルを作製した。この徐放化技術により軟骨組織再生が可能となった。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Integrated nanotechnology platform for tumor-targeted multimodal imaging and therapeutic cargo release2016
Author(s)
Hosoya H, Dobroff AS, Driessen WH, Cristini V, Brinker LM, Staquicini FI, Cardo-Vila M, D'Angelo S, Ferrara F, Proneth B, Lin YS, Dunphy DR, Dogra P, Melancon MP, Stafford RJ, Miyazono K, Gelovani JG, Kataoka K, Brinker CJ, Sidman RL, Arap W, Pasqualini R.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 113
Pages: 1877-1882
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] BMP-9/ALK-1 signals negatively regulate the formation of lymphatic vessels in development and cancer progression by downregulating Prox1 expression2014
Author(s)
Yoshimatsu Y, Lee YG, Akatsu Y, Taguchi L, Suzuki HI, Cunha SI, Suzuki Y, Yamazaki T, Katsura A, Morishita Y, Oh SP, Zimmers TA, Lee SJ, Pietras K, Koh GY, Watabe T, Miyazono K.
Organizer
The 18th International Vascular Biology Meeting
Place of Presentation
みやこめっせ京都（京都府・京都市）
Year and Date
2014-04-14 – 2014-04-17
Int'l Joint Research
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