2013 Fiscal Year Annual Research Report
がん幹細胞と微小環境の相互作用の解明とその分子機構を標的とした治療法開発
Project Area | Integrative Research on Cancer Microenvironment Network |
Project/Area Number |
22112004
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
秋山 徹 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (70150745)
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Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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Keywords | 微小環境 / がん / がん幹細胞 / 造腫瘍性 / Lgr5 / hydroxymethyl化 |
Outline of Annual Research Achievements |
大腸がんおよび脳腫瘍の造腫瘍性、幹細胞性、微小環境細胞との相互作用について解析し、以下の結果を得た。 1)血管内皮細胞の発現するNotchリガンドDLLが、大腸がん細胞のNotch-Asef経路を活性化することを明らかにした。2)癌幹細胞マーカーLGR5の発現を制御する転写因子SOX9が神経膠芽腫の造腫瘍性に重要な役割を果たしていることを見出した。3)大腸がん細胞の造腫瘍性に重要な役割を果たすnon-coding RNA(ncRNA)NR-Xが転写因子UHRF1と複合体を形成することを見出し、さらにユビキチンリガーゼ-β-TRCP-proteasomeによるUHRFの分解を阻害して安定化することを明らかにした。4)Wnt/β-cateninシグナルの最も重要な標的遺伝子c-Mycの標的遺伝子を探索することにより新規ncRNAを同定しMYUと命名した。MYUはゲノム上において機能未知の遺伝子Vps9d1の相補鎖に存在し、アンチセンスRNAとして機能してVps9d1の発現を抑制することを明らかにした。また、MYUがRNA結合タンパク質hnRNP-Kに結合することを見出した。5)大腸がん検体から分離した大腸がん幹細胞(CD44+CD133+)の造腫瘍性に重要なncRNA CASCA(命名)及びNR-Yを見出した。CASCAまたはNR-Yの発現抑制により、大腸がん細胞の無血清三次元培養での増殖および免疫不全マウスでの増殖が抑制された。二次元平面培養での大腸がん細胞の増殖は影響を受けなかった。6)DNAのhydroxymethyl化を触媒する酵素TET1の発現をノックダウンすると神経膠芽腫は造腫瘍性を失うことを見出した。さらに、hydroxymethyl化されたcytosineにはCHTOPが特異的に結合してmethylosome複合体をリクルートし、がん化に重要な遺伝子群の発現を促進することを明らかにした。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1)血管内皮細胞と大腸がん細胞が相互作用して、NotchリガンドDLL-Notch-Asef経路を活性化することを示した。2)神経芽腫では、GATA6ではなくSOX9がLGR5の発現を制御し神経膠芽腫の造腫瘍性に重要な役割を果たしていることを新たに見出した。3)大腸がん細胞の造腫瘍性に重要な役割を果たすnon-coding RNA NR-Xの機能が、転写因子UHRF1の安定化であることを明らかにした。十分に所期の目的を達成することができたと考えられる。4)Wnt/β-catenin/c-Mycの新規標的ncRNA MYUを発見し、機能の一端を明らかにすることに成功した。MYU結合タンパク質を同定し、今後の研究の新たな展開の基礎がつくられた。5)大腸がん幹細胞(CD44+CD133+)の造腫瘍性に重要なncRNA CASCAとNR-Yを見出し、今後の研究の新たな土台をつくることに成功した。6)神経膠芽腫の造腫瘍性にDNAのhydroxymethyl化が重要な役割を担っていることを見出し、さらにhydroxymethyl化cytosine結合タンパク質CHTOPがmethylosome複合体をリクルートすることによりがん化関連遺伝子群の発現亢進を引き起こすことを明らかにした。hydroxymethyl化のがん化における意義を分子レベルで明らかにし、十分な成果を上げることに成功した。
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Strategy for Future Research Activity |
1)Wnt/β-catenin/c-Mycの標的ncRNA MYUのアンチセンスRNAとしての機能をさらに解析すると同時に、結合タンパク質を手がかりとした解析を進め機能を明らかにする。2)大腸がん幹細胞(CD44+CD133+)の造腫瘍性に重要なncRNA CASCAとNR-Yの機能を結合タンパク質の解析により明らかにする。3)神経膠芽腫幹細胞におけるDNAのhydroxymethyl化の重要性を明らかにする。DNAのhydroxymethyl化、TET1、CHTOPによるがん関連遺伝子の発現制御とクロマチン構造の関連を明らかにする。4)大腸がん細胞のLGR5をノックダウンしても転写因子GATA6のノックダウンに比較して、造腫瘍性への影響は小さいことから、GATA6にはLGR5以外にも重要な標的遺伝子が存在すると考えられる。造腫瘍性に重要な新たな標的遺伝子を見出し、機能を明らかにする。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] PCDH10 is required for the tumorigenicity of glioblastoma cells2014
Author(s)
Kanae Echizen, Mitsutoshi Nakada , Tomoatsu Hayashi, Hemragul Sabit, Takuya Furuta, Miyuki Nakai, Ryo Koyama-Nasu, Yukiko Nishimura, Kenzui Taniue, Yasuyuki Morishita, Shinji Hirano, Kenta Terai, Tomoki Todo, Yasushi Ino, Akitake Mukasa, Shunsaku Takayanagi, Ryohei Ohtani, Nobuhito Saito, Tetsu Akiyama
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Journal Title
Biochem. Biophys. Res. Commun.
Volume: 444
Pages: 13-18
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Targeted deletion of the C-terminus of the mouse adenomatous polyposis coli tumor suppressor results in neurologic phenotypes related to schizophrenia2014
Author(s)
Takanori Onouchi, Katsunori Kobayashi, Kazuyoshi Sakai, Atsushi Shimomura, Ron Smits, Chiho Sumi-Ichinose, Masafumi Kurosumi Keizo Takao, Ryuji Nomura, Akiko Iizuka-Kogo, Hidenori Suzuki,Kazunao Kondo, Tetsu Akiyama Tsuyoshi Miyakawa Riccardo Fodde and Takao Senda, Riccardo Fodde, Takao
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Journal Title
Molecular Brain
Volume: 7
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Alendronate attenuates eosinophilic airway inflammation associated with suppression of Th2 cytokines, Th17 cytokines, and eotaxin-2.2013
Author(s)
Oh Sasaki, Mitsuru Imamura, Yusuke Yamazumi, Hiroaki Harada, Taku Matsumoto, Katsuhide Okunishi, Kazuyuki Nakagome, Ryoichi Tanaka, Tetsu Akiyama, Kazuhiko Yamamoto and Makoto Dohi
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Journal Title
J. Immunol
Volume: 191
Pages: 2879-2889
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The critical role of cyclin D2 in cell cycle progression and tumorigenicity of glioblastoma stem cells2013
Author(s)
R Koyama-Nasu, Y Nasu-Nishimura, T Todo, Y Ino, N Saito, H Aburatani, K Funato, K Echizen, H Sugano, R Haruta, M Matsui, R Takahashi, E Manabe, T Oda and T Akiyama
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Journal Title
Oncogene
Volume: 32
Pages: 3840-3845
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The pleiotrophin-ALK axis is required for tumorigenicity of glioblastoma stem cells2013
Author(s)
R Koyama-Nasu, R Haruta, Y Nasu-Nishimura, K Taniue, Y Katou, K Shirahige, T Todo, Y Ino, A Mukasa, N Saito, M Matsui, R Takahashi, A Hoshino-Okubo, H Sugano, E Manabe, K Funato and T Akiyam
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Journal Title
Oncogene
Volume: 33
Pages: 2236-2244
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel mouse model for Gardner syndrome generated by a large-scale N-ethyl-N-nitrosourea mutagenesis program.2013
Author(s)
Hideaki Toki, Maki Inoue, Hiromi Motegi, Osamu Minowa, Hiroaki Kanda, Noriko Yamamoto, Ami Ikeda, Yuko Karashima, Junko Matsui, Hideki Kaneda, Ikuo Miura3, Tomohiro Suzuki, Shigeharu Wakana, Hiroshi Masuya, Yoichi Gondo, Toshihiko Shiroishi, Tetsu Akiyama, Ryoji Yao, Tetsuo Noda
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 104
Pages: 937-944
DOI
Peer Reviewed
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