2014 Fiscal Year Annual Research Report
がん幹細胞と微小環境の相互作用の解明とその分子機構を標的とした治療法開発
| Project Area | Integrative Research on Cancer Microenvironment Network |
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| Project/Area Number |
22112004
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
秋山 徹 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (70150745)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 微小環境 / がん / がん幹細胞 / 造腫瘍性 / non-coding RNA / hydroxymethyl化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）MYUの標的Vps9d1が膜タンパク質のエンドサイトーシスに関わるGタンパク質Rab5のGEFとして機能すること、EGFRのシグナル伝達及びエンドサイトーシスに関わるアダプタータンパク質Grb2と結合することを明らかにした。MYUがVps9d1の発現制御を介して、EGFシグナリングの調節を担う可能性が示唆された。２)さらに、MYUは、hnRNPKと結合することによりCDK6を安定化し、細胞周期のG1-S移行を促進することを見出した。Wnt/β-catenin/c-Myc経路はCDK4の直接制御とMYUを介したCDK6の活性制御とにより細胞周期を制御していると考えられる。３）CASCAがRNA結合タンパク質hnRNPLと結合することを明らかにした。さらに下流遺伝子の探索を行い、サイトカインのコレセプターを見出した。また、NR-Yについても結合タンパク質の同定に成功した。機能解析の結果、CASCA及びNR-Yは微小環境の制御により大腸がん細胞の造腫瘍性を促進している可能性が示唆された。４）DNAのhydroxymethyl化が神経膠芽腫幹細胞の造腫瘍性に重用な役割を果たしていることを明らかにした。TET1あるいはCHTOPをノックダウンするとクロマチン構造がtightになることから、DNAのhydroxymethyl化がクロマチン構造を制御することによりがん関連遺伝子の発現を制御している可能性が示唆された。さらに、TET1がmRNAのhydroxymethyl化を引き起こすことを明らかにし、その機能を解析した。
５）大腸がん細胞における転写因子GATA6の造腫瘍性に重要な役割を担うLGR5以外の標的を探索し、増殖因子REG4を同定した。REG4とLGR5両方をノックダウンすることにより、大腸がん細胞の造腫瘍性はGATA6をノックダウンした場合と同程度に抑制された。REG4はLGR5と異なり平面培養での大腸がん細胞の増殖に重要な役割を果たしていることが示された。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Somatic copy number alterations associated with Japanese or endometriosis in ovarian clear cell adenocarcinoma.2015
Author(s)
Okamoto A, Sehouli J, Yanaihara N, Hirata Y, Braicu I, Kim BG, Takakura S, Saito M, Yanagida S, Takenaka M, Yamaguchi N, Morikawa A, Tanabe H, Yamada K, Yoshihara K, Enomoto T, Itamochi H, Kigawa J, Matsumura N, Konishi I, Aida S, Aoki Y, Ishii N, Ochiai K, Akiyama T, Urashima M.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Design, synthesis and structure-activity relationship studies of novel sirtuin 2 (SIRT2) inhibitors with a benzamide skeleton.2015
Author(s)
Taki Sakai, Yotaro Matsumoto, Minoru Ishikawa, Kazuyuki Sugita, Yuichi Hashimoto, Nobuhiko Wakai, Akio Kitao, Era Morishita, Chikashi Toyoshima, Tomoatsu Hayashi, Tetsu Akiyama
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Journal Title
Bioorg Med Chem.
Volume: 23
Pages: 328-339
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Requirement of DLG1 for cardiovascular development and tissue elongation 1 during cochlear, enteric, and skeletal development: possible role in convergent extension.2015
Author(s)
Akiko Iizuka-Kogo, Takao Senda, Tetsu Akiyama, Atsushi Shimomura, Ryuji Nomura, Yoshimi Hasegawa, Ken-ichi Yamamura, Hiroshi Kogo, Nobuhiko Sawai, Toshiyuki Matsuzaki
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 10
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Susceptibility to proteases of anti-Tn-antigen MLS128 binding glycoproteins expressed in human colon cancer cells.2015
Author(s)
Oura, F., Yajima, Y., Nakata, M., Taniue, K., Akiyama, T., Nakada, H., Yamamoto, K., Fujita-Yamaguchi, Y
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Journal Title
BioSci. Trends.
Volume: ９
Pages: 49-55
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] 5-Hydroxymethylcytosine plays a critical role in glioblastomagenesis by recruiting the CHTOP-methylosome complex.2014
Author(s)
Takai H, Masuda K, Sato T, Sakaguchi Y, Suzuki T, Suzuki T, Koyama-Nasu R, Nasu-Nishimura Y, Katou Y, Ogawa H, Morishita Y, Kozuka-Hata H, Oyama M, Todo T, Ino Y, Mukasa A, Saito N, Toyoshima C, Shirahige K, Akiyama T.
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Journal Title
Cell reports
Volume: 9
Pages: 48-60
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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