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2010 Fiscal Year Annual Research Report

感染発がんエンハンサーとしての宿主応答とその制御

Planned Research

Project AreaConversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation
Project/Area Number 22114002
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

畠山 昌則  東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40189551)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 紙谷 尚子  東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (40279352)
堤 良平  東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (50435872)
武藤 弘行  自治医科大学, 医学部, 准教授 (50322392)
Keywords癌 / 感染症 / 細菌 / シグナル伝達
Research Abstract

ヒト全がんの90%以上は、上皮に由来するがん(上皮がん=carcinoma)である。上皮がんに普遍的に認められる頂端側-基底側極性の喪失は細胞がん化に深く関与することが推察されているが、その病態生理学的意義は未だに不明である。感染・炎症がんの代表である胃がんはピロリ菌の慢性感染を基盤に発症する。胃がん発症には、ピロリ菌が産生するがんタンパク質CagAが重要な役割を担う。CagAはピロリ菌の注射針様装置(IV型分泌装置)を介して細胞内に注入された後、がんタンパク質SHP2を脱制御するとともに極性制御キナーゼPAR1を不活化する。よって、CagAによる発がん機構の解明は、上皮極性破壊と発がんとの関連を明らかにする格好の系となる。そこで、非極性化上皮細胞にCagAを異所性発現させたところ、SHP2により脱制御されたERK MAPキナーゼが発がんストレスとなり、p21 CDKインヒビターの蓄積とそれに続く早期細胞老化が誘導された。これに対し、極性化上皮細胞にCagAを発現すると、細胞は細胞間接着能ならびに極性を失うとともに極性化細胞層から離脱した。離脱したCagA発現細胞では脱制御されたERKシグナル依存的に細胞の異常増殖が始まる。極性化上皮細胞に侵入したCagAは、極性破壊の過程で、タイトジャンクションに存在するGEF-H1-cingulin複合体を破壊する結果、GEF-H1依存的なRhoAの活性化が惹起される。活性化RhoAはROCK-c-Myc経路を活性化し、c-Myc依存的なmicroRNA (miR17, mir20a)が転写誘導される。これらのmicroRNAはp21 mRNAを標的とするため、極性化上皮細胞に発現したCagAはp21の蓄積を阻止することができる。本研究から、炎症による上皮極性の破壊は、正常細胞が発がんシグナルに対抗するために保有するがん抑制機構(=早期細胞老化)を阻止することにより、発がんシグナル依存的な異常細胞増殖を可能にすることが明らかにされた。

  • Research Products

    (20 results)

All 2011 2010

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (10 results)

  • [Journal Article] Anthropological and clinical implications for the structural diversity of the Helicobacter pylori CagA oncoprotein.2011

    • Author(s)
      Hatakeyama, M.
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 102 Pages: 36-43

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Conversion of Helicobacter pylori CagA from senescence inducer to oncogenic driver through polarity-dependent regulation of p21.2010

    • Author(s)
      Saito, Y.
    • Journal Title

      J.Exp.Med.

      Volume: 207 Pages: 2157-2174

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Helicobacter pylori exploits host membrane phosphatidylserine for delivery, localization, and pathophysiological action of the CagA oncoprotein.2010

    • Author(s)
      Murata-Kamiya, N.
    • Journal Title

      Cell Host & Microb

      Volume: 7 Pages: 399-411

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Helicobacter pylori infection, oncogenic pathways and epigenetic mechanisms in gastric carcinogenesis.2010

    • Author(s)
      Ding, S.Z.
    • Journal Title

      Future Oncol.

      Volume: 6(5) Pages: 851-862

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Helicobacter pylori-induced histone modification, associated gene expression in gastric epithelial cells, and its implication in pathogenesis.2010

    • Author(s)
      Ding, S.Z.
    • Journal Title

      PLoS One.

      Volume: 1;5(4) Pages: e9875

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The CagA protein of Helicobacter pylori suppresses the functions of dendritic cell in mice.2010

    • Author(s)
      Tanaka, H.
    • Journal Title

      Arch.Biochem.Biophys.

      Volume: 498(1) Pages: 35-42

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Helicobacter pyloriの最近の話題2010

    • Author(s)
      畠山昌則
    • Journal Title

      Medical Practic

      Volume: 28 Pages: 259-263

  • [Journal Article] 上皮細胞極性に連動したヘリコバクター・ピロリCagAの発がん活性2010

    • Author(s)
      畠山昌則
    • Journal Title

      血液・腫瘍科

      Volume: 61 Pages: 627-632

  • [Journal Article] H.pylori感染と胃癌発生のメカニズム~H.pylori CagA癌蛋白質の胃上皮細胞侵入メカニズム2010

    • Author(s)
      畠山昌則
    • Journal Title

      Pharma Medica

      Volume: 28(No.8) Pages: 13-15

  • [Journal Article] Helicobacter pylori CagA細胞内侵入機構の新展開2010

    • Author(s)
      畠山昌則
    • Journal Title

      Helicobacter Research

      Volume: 14(No.4) Pages: 232-237

  • [Presentation] 胃発癌の分子メカニズム2011

    • Author(s)
      畠山昌則
    • Organizer
      第7回日本消化管学会総会学術総会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都府)
    • Year and Date
      2011-02-19
  • [Presentation] Helicobacter pylori and Gastric Cancer2011

    • Author(s)
      畠山昌則
    • Organizer
      第26回名古屋国際癌治療シンピジウム
    • Place of Presentation
      愛知県がんセンター(愛知県)
    • Year and Date
      2011-02-12
  • [Presentation] Role of SHP2 Tyrosine Phosphatase in Gastric Carcinogenesis2011

    • Author(s)
      Hatakeyama, M.
    • Organizer
      1^<st> International Symposium on Carcinogenic Spiral & 9^<th> International Conference on Protein Phosphatase
    • Place of Presentation
      東京大学鉄門記念講堂(東京都)
    • Year and Date
      2011-02-02
  • [Presentation] Role of Helicobacter pylori CagA oncoprotein in gastric carcinogenesis2010

    • Author(s)
      畠山昌則
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2010-12-08
  • [Presentation] Helicobacter pylori CagA oncoprotein in gastric carcinoma2010

    • Author(s)
      Hatakeyama, M.
    • Organizer
      Frontiers in Cancer Science 2010
    • Place of Presentation
      NUHS Auditorium (Singapore)
    • Year and Date
      2010-11-10
  • [Presentation] Challenges facing mass eradication of H.pylolri2010

    • Author(s)
      Hatakeyama, M.
    • Organizer
      欧州消化器病学会/UEGW Barcelona 2010
    • Place of Presentation
      CCIB (Barcelona, Spain)
    • Year and Date
      2010-10-25
  • [Presentation] ヘリコバクター・ピロリ菌がんタンパク質CagAの胃上皮細胞内移行メカニズム2010

    • Author(s)
      畠山昌則
    • Organizer
      第69回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場(大阪府)
    • Year and Date
      2010-09-23
  • [Presentation] ピロリ菌がんタンパク質CagAによる胃がん発症の分子機構2010

    • Author(s)
      畠山昌則
    • Organizer
      第61回日本電気泳動学会総会
    • Place of Presentation
      北海道大学クラーク会館(北海道札幌市)
    • Year and Date
      2010-09-18
  • [Presentation] ピロリ菌による胃発がんのメカニズム2010

    • Author(s)
      畠山昌則
    • Organizer
      創薬薬理フォーラム第18回シンポジウム
    • Place of Presentation
      日本薬学会長井記念館(東京都)
    • Year and Date
      2010-09-16
  • [Presentation] ピロリ菌癌タンパク質CagAの細胞内移行ならびに病原性発現機構2010

    • Author(s)
      Hatakeyama, M.
    • Organizer
      第16回日本消化器病学会関東支部教育講演会
    • Place of Presentation
      シェーンバッハ・サボー(東京都)
    • Year and Date
      2010-07-11

URL: 

Published: 2012-07-19  

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