2012 Fiscal Year Annual Research Report
ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型による免疫系の破綻機構
| Project Area | Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation |
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| Project/Area Number |
22114003
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
松岡 雅雄 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (10244138)
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| Project Period (FY) |
2010-06-23 – 2015-03-31
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| Keywords | HTLV-1 / ATL / 制御性Tリンパ球 / HBZ / Tax |
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| Research Abstract |
ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）は生体内で感染細胞を増加させ感染機会を増大させる。我々はHTLV-1のアンチセンス転写産物であるHTLV-1 bZIP factor（HBZ）遺伝子が全てのATL症例で発現し、ATL細胞の増殖に関与していることを報告してきた。本研究では免疫系で中心的な働きをしているCD4陽性Tリンパ球、制御性Tリンパ球をHTLV-1が如何に変調させ免疫系をハイジャックし、発がんへと繋がっているかを明らかにし、HTLV-1感染・免疫失調・発がんへと繋がる発がんスパイラルを解明することで、その治療法開発へと繋げる。
１）HBZがFoxo3aとの結合、核外への輸送障害からBim, FasLの発現誘導障害を起こし、アポトーシスを抑制することを明らかにした。ATL細胞ではBim遺伝子のプロモーター領域にエピジェネティックな変化があり転写抑制されていることを見出した。
２）HBZ発現ワクシニアウイルスを作製して、マウスに細胞傷害性Tリンパ球を誘導した。
３）HBZトランスジェニックマウスにおいては皮膚・腸管・肺にCD4陽性Tリンパ球の浸潤と炎症があることを見出した。Foxp3陰性CD4陽性Tリンパ球にインターフェロンガンマの産生亢進があり、炎症の原因となっていることを明らかにした。
４）HBZと結合する因子としてFBXL11を同定し、FBXL11がHBZのみならずTaxの機能を亢進することを見出した。この機能亢進はHBZ, Taxのユビキチン修飾によることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HBZによりアポトーシス抑制機構を明らかにでき、FBXL11がHBZ、Taxをユビキチン化して機能制御を行うことを見出した。HBZに対する細胞傷害性Tリンパ球の誘導にも成功している。
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| Strategy for Future Research Activity |
HBZはTaxと多くのシグナル経路に相反する作用を有していることが明らかになり、巧妙な調節機構によりTリンパ球を増殖へと導いていることが予想される。その解明は、発がん・炎症というHTLV-1によって引き起こされる病態の解明に必要であり、分子、個体の両方から研究を進めて行く必要がある。
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Research Products
(14 results)
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[Journal Article] FOXP3(+) regulatory and TIA-1(+) cytotoxic T lymphocytes in HIV-associated Hodgkin lymphoma.2012
Author(s)
Kiyasu J, Aoki R, Tanaka PY, Pracchia LF, Calore EE, Perez NM, Kimura Y, Niino D, Sugita Y, Takayanagi R, Abe Y, Matsuoka M, Ohshima K.
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Journal Title
Pathol Int.
Volume: 62
Pages: 77-83
DOI
Peer Reviewed
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