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2011 Fiscal Year Annual Research Report

上皮細胞腫瘍化と炎症反応の相互作用による消化管発がん機序

Planned Research

Project AreaConversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation
Project/Area Number 22114005
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

大島 正伸  金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (40324610)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大島 浩子  金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (80362515)
石川 智夫  金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (70322162)
Keywords炎症 / 消化器がん / 感染 / マクロファージ / マウスモデル / TNF-α
Research Abstract

消化管腫瘍発生には、遺伝子変異による「細胞の腫瘍化」と生体反応による「微小環境形成」の双方が必要である。胃がん組織微小環境では、ヘリコバクター・ピロリ菌感染による炎症反応が、がん細胞の増殖亢進や未分化性の維持が誘導されていると考えられる。本研究では、ヒト胃がんを分子発生機序から再現して、炎症をともなう胃がんを自然発生するGanマウスモデルを用いて、がん微小環境の重要な構成成分と考えられるマクロファージに着目した研究を遂行している。今年度は、マクロファージ由来サイトカインであるTNF-αに着目して研究を遂行した。腫瘍形成におけるTNF-αの役割を解析するため、GanマウスとTNF-α遺伝子(Tnf)欠損マウスを交配して、Gan/Tnf(-/-)マウスを作製し、50週齢で病理解剖した。その結果、Tnf(-/-)マウスでは顕著に胃がん発生が抑制された。
さらに、Gan/Tnf(-/-)マウスをX線照射して、GFP遺伝子トランスジェニックマウスから骨髄移植を行なうと、Gan/Tnf(-/-)マウスでもGan/Tnf(+/+)マウスと同様の胃がんが発生した。以上の結果から、胃がん組織に浸潤する骨髄由来マクロファージがTNF-αを産生し、胃がんの発生を促進していることが示唆された。マクロファージはM1型とM2型に分化する事が知られており、腫瘍関連マクロファージは、増殖因子などを産生するM2型に分化していると考えられている。CD206抗体を用いた免疫染色により、Ganマウスの胃がんに浸潤するマクロファージの多くがM2に分化していることが明らかとなった。一方で、Gan/Tnf(-/-)マウスの胃腫瘍組織では、M2マクロファージの割合が減少する傾向が認められた。したがって、TNF-αはマクロファージのM2分化に関与して発がん促進に作用する可能性が示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

GanマウスとTnf欠損マウスの交配実験から、胃がん発生促進にTNF-αが重要に関与していることを遺伝学的に証明することに成功した。研究の目的にある、CagAおよびMyd88遺伝子改変マウスとの交配実験も予定通りに進められている。

Strategy for Future Research Activity

TNF-aによる発がん促進の分子機序をマウス組織およびヒトがん細胞を用いた実験により明らかにして、炎症依存的な発がん促進因子の解明を目指した研究を進める。また、Myd88遺伝子改変マウスとGanマウスの交配によって、すでに作製した複合遺伝子モデルマウスの解析を行ない、発がんにおける自然免疫反応の作用を明らかにする。

  • Research Products

    (20 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (11 results) Book (5 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Inflammation-induced repression of tumor suppressor miR-7 in gastrictumor cells2012

    • Author(s)
      Kong D, et al
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: (in press)

    • DOI

      10.1038/onc.2011.558

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Activation of epidermal growth factor receptor signaling by the prostaglandin E_2 receptor EP4 pathway during gastric tumorigenesis2011

    • Author(s)
      Oshima H, et al
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 102 Pages: 713-719

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2011.01847.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The inflammatory network in the gastrointestinal tumor microenvironment : lessons from mouse models2011

    • Author(s)
      Oshima H, et al
    • Journal Title

      Journal of Gastroenterology

      Volume: 47 Pages: 97-106

    • DOI

      10.1007/s00535-011-0523-6

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Effects of inflammation on the epithelial differentiation and tumorigenesis2011

    • Author(s)
      Ishikawa T, Oshima M
    • Organizer
      16^<th> Japan-Korea Cancer Research Workshop
    • Place of Presentation
      北海道大学(北海道)
    • Year and Date
      20111209-20111210
  • [Presentation] Inflammatory-associated promotion of gastric tumorigenesis2011

    • Author(s)
      Oshima M
    • Organizer
      9^<th> Japan-China Cancer Research Workshop
    • Place of Presentation
      Oriental Riverside ホテル(中国)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-12-23
  • [Presentation] TNF-α and infectious stimulation in gastric tumorigenesis2011

    • Author(s)
      Oshima M
    • Organizer
      1^<st> International Scientific Coordination Network (ISCN)
    • Place of Presentation
      モンペリエ・メルキュールホテル(フランス)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-11-22
  • [Presentation] TNF-α and inflammatory responses in mouse gastric tumorigenesis2011

    • Author(s)
      Oshima M
    • Organizer
      23^<th> Annual Meeting of the Korean Society for Molecular and Cellular Biology
    • Place of Presentation
      COEXセンター(韓国)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-10-06
  • [Presentation] Inflammatory responses in gastric cancer development2011

    • Author(s)
      Oshima M
    • Organizer
      70^<th> Annual Meeting for Japanese Cancer Association
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-10-05
  • [Presentation] Inflammatory responses and TNF-α in mouse gastric tumorigenesis2011

    • Author(s)
      Oshima H, Oshima M
    • Organizer
      70^<th> Annual Meeting for Japanese Cancer Association
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知)
    • Year and Date
      2011-10-04
  • [Presentation] Cox-2 deletion in myeloid and endothelial cells, but not in epithelial cells, exacerbates murine colitis2011

    • Author(s)
      Ishikawa T, Oshima M.
    • Organizer
      70^<th> Annual Meeting for Japanese Cancer Association
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知)
    • Year and Date
      2011-10-04
  • [Presentation] Mouse models of gastric cancer by Wnt activation and PGE_2 induction2011

    • Author(s)
      Oshima M
    • Organizer
      4^<th> Annual Scientific Meeting of Singapore Gastric Cancer Consortium
    • Place of Presentation
      国立シンガポール大学(シンガポール)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-07-04
  • [Presentation] 炎症性微小環境と消化管発がん2011

    • Author(s)
      大島正伸
    • Organizer
      第1回新学術領域「がん微小環境」公開ワークショップ
    • Place of Presentation
      東京大学(東京都)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-06-17
  • [Presentation] Inflammatory microenvironment by cooperation of PGE_2 and bacterial infection in mouse gastric tumors2011

    • Author(s)
      Oshima H, et al
    • Organizer
      日本分子生物学会第11回春季シンポジウム
    • Place of Presentation
      石川県立音楽堂(石川県)
    • Year and Date
      2011-05-25
  • [Presentation] COX-2/PGE_2 signaling and infectious stimulation in mouse gastric tumorigenesis2011

    • Author(s)
      Oshima H, Oshima M
    • Organizer
      9^<th> International Gastric Cancer Congress (IGCC)
    • Place of Presentation
      COEXセンター(韓国)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-04-21
  • [Book] 実験医学増刊「癌研究と分子標的治療」2011

    • Author(s)
      大島正伸
    • Total Pages
      242-248
    • Publisher
      羊土社
  • [Book] 実験医学増刊「慢性炎症」2011

    • Author(s)
      大島正伸
    • Total Pages
      1599-1604
    • Publisher
      羊土社
  • [Book] 血管医学(Vol.12/No.1)2011

    • Author(s)
      大島正伸
    • Total Pages
      67-72
    • Publisher
      メディカルレビュー社
  • [Book] 侵襲と免疫(Vol.20/No.4)2011

    • Author(s)
      大島正伸
    • Total Pages
      128-134
    • Publisher
      メジカルビュー社
  • [Book] 疾患モデルマウス表現型解析指南2011

    • Author(s)
      大島正伸
    • Total Pages
      175-180
    • Publisher
      中山書店
  • [Remarks]

    • URL

      http://genetics.w3.kanazawa-u.ac.jp/

URL: 

Published: 2013-06-26  

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