炎症・免疫応答からみた発がんスパイラルの解明とその制御法

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation
• Project/Area Number: 22114007
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 谷口 維紹 東京大学, 生産技術研究所, 特任教授 (50133616)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 根岸 英雄 東京大学, 生産技術研究所, 特任助教 (60514297) ; 柳井 秀元 東京大学, 生産技術研究所, 特任助教 (70431765)
• Project Period (FY): 2010-06-23 – 2015-03-31
• Keywords: 発がんスパイラル / 制がんベクトル / 核酸認識システム / 炎症 / 感染

Research Abstract

自然免疫系によるがんの増殖・転移スパイラルの二重抑制機構の存在とその実体を解明する。メラノーマ細胞等では自然免疫系によるがん細胞の排除機構が重要であるが、ＮＫ細胞が、がん転移巣を形成する前の転移早期においてがん細胞を認識し排除する一方で、がん転移における微小転移巣の制御に転写因子ＩＲＦ５が必須の役割を果たすことを見いだしている。また、がんを認識し、ＩＲＦ５を活性化する受容体についての知見も得られつつある。ＩＲＦ５によるがん抑制のメカニズムを解明するとともに、がん細胞認識機構の詳細を明らかにする。２）がん化のプロセスで起こるタンパクや核酸の修飾が免疫製の喪失につながる、という可能性について検討し、それらの修飾を復元させることによるがん免疫活性化（がん免疫のベクトル変換）を試みる。ＨＭＧＢ１のコンディショナルノックアウトマウスを用いて臓器・組織特異的な欠損マウスを作製し発がん調節との関連について解析する。３）発がんシグナルに関与する核酸認識システムの全容を明らかにする。核酸受容体システムに関与する候補分子２つについて、コンディショナルノックアウトマウスの作製が完了し、これを用いて発がんとの関連についての解析を行う。４）更なるＩＭＦ－００１の作用機序の解明に向け、ＩＭＦ－００１の活性のない類縁体化合物の単離、活性を保ったリンカー結合型ＩＭＦ－００１の合成に成功しており、これらを使用しがん抑制という観点からＩＭＦ－００１の標的タンパク同定を行う。そのような結果に基づき、新規デリバリーシステムの導入も視野に入れながらより有効な発がんスパイラル抑制による制がんベクトル変換技術開発を目指す。これらの研究プロジェクトはお互いに密接に関連しており、予期せぬ成果がえられた場合など、研究の進捗状況に鑑みながら、統合・拡大を視野に入れ、柔軟性を持たせた研究を展開しながら研究目的の達成を目指す。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題において、IRF5がB16メラノーマの転移に重要であること、また、NK細胞の活性化にIRF5が寄与していることを明らかにしつつある。さらに、そのメカニズムについても、がん細胞を認識する受容体について知見が得られつつあり、がん細胞の感知、IRF5を介した抗腫瘍応答の活性化機構の全貌が明らかになりつつあると考えている。これらの知見を得られたことから、この経路を阻害することにより、がんの転移・増殖を抑制できる可能性があり、また、本研究課題の目指すところである、自然免疫系によるがん細胞の排除機構の一端の解明に繋がると考えられる。さらに、この機構を活性化することにより、抗腫瘍効果を増強できる薬剤の開発に繋がる可能性も考えられる。また、制がんベクトル変換に向けた技術として、新規化合物の同定、作用機序の解明を行っており、これらのついても興味深い知見を得つつある。本研究課題を推進するために必要なコンディショナルノックアウトマウスなどの材料は、計画通りに準備が完了しており、がん細胞排除における役割などについて検討できる状況を整えることができた。これらを有効に活用していき、発がんと炎症、免疫応答の役割について更に解析が進むものと予想される。以上の状況を総合して、本研究課題は順調に進展してきていると考えている。

Strategy for Future Research Activity

本年度以降についても、これまでの研究実施計画に沿って研究を推進していく。これまでのところ、研究の遂行に大きな問題点が生じるなど、支障は認められていない。今後についても、解析によって得られた結果をもとに考察を加え、研究の一層の推進を図る所存である。

Research Products

• [Journal Article] Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. (2013)
  • Author(s): Atarashi, K., Tanoue, T., Oshima, K., Suda, W., Nagano, Y., Nishikawa, H., Fukuda, S., Saito, T., Narushima, S., Hase, K., Kim, S., Fritz, J. V., Wilmes, P., Ueha,S., Matsushima, K., Ohno, H., Olle, B., Sakaguchi, S., Taniguchi, T., Morita, H., Hattori, M., and Honda, K.
  • Journal Title: Nature Volume: 500 Pages: 232-236
  • DOI: 10.1038/nature12331
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The IRF family transcription factors at the interface of innate and adaptive immune responses. (2013)
  • Author(s): Ikushima, H., Negishi, H., and Taniguchi, T.
  • Journal Title: Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology Volume: LXXVIII Pages: in press
  • DOI: 10.1101/sqb.2013.78.020321
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Beneficial innate signaling interference for anti-bacterial responses by a TLR-mediated enhancement of the MKP-IRF3 axis. (2013)
  • Author(s): Negishi H, Matsuki K, Endo N, Sarashina H, Miki S, Matsuda A, Fukazawa K , Taguchi-Atarashi N, Ikushima H, Yanai H, Nishio J, Honda K, Fujioka Y, Ohba Y, Noda T, Taniguchi S, Nishida E, Zhang Y, Chi H, Flavell RA, Taniguchi T.
  • Journal Title: roc. Natl. Acad. Sci. USA. Volume: 49 Pages: 19884-9
  • DOI: 10. 1073/pnas.1320145110/-/DCSupplemental.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Conditional ablation of HMGB1 in mice reveals its protective function against endotoxemia and bacterial infection. (2013)
  • Author(s): Yanai, H., Matsuda, A., An, J., Koshiba, R., Nishio, J., Negishi, H., Ikushima, H., Onoe, T., Ohdan, H., Yoshida, N., and Taniguchi, T.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Volume: 110(51) Pages: 20699-704
  • DOI: 10.1073/pnas.1320808110/-/DCSupplemental.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Signaling and Gene Expression for Cytokines in Inflammation and Immunity; Towards Contribution to Mecical Sciences (2014)
  • Author(s): 谷口維紹
  • Organizer: 第78回日本循環器学会学術集会 真下記念講演
  • Place of Presentation: 東京都
  • Year and Date: 20140322-20140322
  • Invited
• [Presentation] サイトカインを基軸とした自然免疫系シグナル伝達と遺伝子発現機構の解析とその応用 (2013)
  • Author(s): 谷口維紹
  • Organizer: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 兵庫県
  • Year and Date: 20131110-20131110
  • Invited
• [Presentation] 細胞運命決定のシグナル伝達 (2013)
  • Author(s): 谷口維紹
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神奈川県
  • Year and Date: 20130911-20130911
  • Invited
• [Presentation] Regulation of inflammatory responses by HMGB1 and classical cytokines (2013)
  • Author(s): 谷口維紹
  • Organizer: 15th International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: Italy
  • Year and Date: 20130827-20130827
  • Invited
• [Presentation] 炎症・免疫のシグナルと遺伝子発現の制御機構；基礎から応用に向けて (2013)
  • Author(s): 谷口維紹
  • Organizer: 第3回Clinical＆ Basic Research Forum
  • Place of Presentation: 千葉県
  • Year and Date: 20130720-20130720
  • Invited
• [Presentation] Regulation of inflammatory responses by HMGB1 and classical cytokines (2013)
  • Author(s): 谷口維紹
  • Organizer: Molecular Mechanisms of Innate Immunity 2013
  • Place of Presentation: Hong Kong
  • Year and Date: 20130614-20130614
  • Invited
• [Presentation] At the interface of innate and adaptive immunities: Signal transduction and gene expression by and for cytokines (2013)
  • Author(s): 谷口維紹
  • Organizer: 78th Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology Immunity & Tolerance
  • Place of Presentation: USA
  • Year and Date: 20130601-20130601
  • Invited
• [Presentation] Regulation of inflammatory responses by classical and non-classical cytokines、自然免疫と獲得免疫の接点：マクロファージ、樹状細胞、ヘルパーT細胞のネットワーク、 (2013)
  • Author(s): 谷口維紹
  • Organizer: 第78回 日本インターフェロン・サイトカイン学会総会（JSICR）第21回 マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム（MMCB）合同学術集会
  • Place of Presentation: 東京都
  • Year and Date: 20130521-20130521
  • Invited
• [Remarks] 炎症・免疫制御学社会連携研究部門
  • URL: http:/ / www.iis.u- tokyo.ac.jp/ ̃mol- immu/ index.html