感染発がんを変調する宿主炎症応答機構

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation
• Project/Area Number: 22114008
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 瀬谷 司 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10301805)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 櫨木 薫 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 准教授 (50146007)
• Project Period (FY): 2010-06-23 – 2015-03-31
• Keywords: Toll-like receptor / パターン認識 / 抗がん免疫 / マクロファージ / 樹状細胞

Research Abstract

本研究ではマウス系でウイルスRNAが誘起する自然免疫シグナルと発がん・抗がん環境を分子レベルで明らかにし、発がんスパイラルの制御へ資することを目的とした。マウスモデル系に関して下記の問題が生じた。
1. HCV, HBV感染のマウス細胞培養モデルの完成度が低く、十分な解析ができなかった。2. ウイルス種ごとのRNAがTLR3経路かRIG-I経路どちらを標的とするか検討するvivoの系をマウスで作製する必要があった。3. マウスBMDC のデータはあるが、CD8 DC （樹状細胞）で同じ応答が再現されるか不明であった。以上の解析はマウスの感染系を必要とし、これを作製するために繰越しを行った。
ポリオウイルス (PV)、麻疹ウイルス（MV）はマウスの感染系が解析可能になったため、IFN誘導経路を検討した。個体レベルでPVはTLR3経路（特に樹状細胞）が（Abe et al., 2013 J Virol）、MVはTLR7/MyD88 経路が(Takaki et al., 2014 J Immunol)、IFN誘導と感染抑制の鍵であった。この件はKOマウスを使ったin vivo感染実験で最終的に確定した。
HCVはマウスモデル系とヒト肝細胞の培養系を使って感染に際してIFN-λが肝実質細胞とミエロイド細胞から産生されることを証明した（Okamoto et al., 2014 J Immunol）。HBVはモデル系が難しかったため、hydrodynamics の系を使って個体解析とした（Leong et al., 2014 J Innate Immun）。これらは発がんモデルとして解析を続行する。
感染と炎症応答からがん化の微小環境が成立するなら修復過程で間質細胞の幹細胞化が起きる可能性がある。これらの系を用いてウイルス感染―発がんにreprogramが起きるかを検討する。

Current Status of Research Progress

Reason

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] IPS-1 Is Essential for Type III IFN Production by Hepatocytes and Dendritic Cells in Response to Hepatitis C Virus Infection. (2014)
  • Author(s): Okamoto M, Oshiumi H, Azuma M, Kato N, Matsumoto M, Seya T.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 192(6) Pages: 2770-2777
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1301459.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Beyond dsRNA: Toll-like receptor 3 signalling in RNA-induced immune responses. (2014)
  • Author(s): Tatematsu M, Seya T, Matsumoto M.
  • Journal Title: Biochem J. Volume: Biochem J. Pages: 195-201
  • DOI: 10.1042/BJ20131492.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MAVS-dependent IRF3/7 bypass of interferon β-induction restricts the response to measles infection in CD150Tg mouse bone marrow-derived dendritic cells. (2014)
  • Author(s): Takaki H, Honda K, Atarashi K, Kobayashi F, Ebihara T, Oshiumi H, Matsumoto M, Shingai M, Seya T.
  • Journal Title: Mol Immunol. Volume: 57(2) Pages: 100-110
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2013.08.007.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structures and interface mapping of the TIR domain-containing adaptor molecules involved in interferon signaling. (2013)
  • Author(s): Enokizono Y, Kumeta H, Funami K, Horiuchi M, Sarmiento J, Yamashita K, Standley DM, Matsumoto M, Seya T, Inagaki F.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 110(49) Pages: 19908-19913
  • DOI: 10.1073/pnas.1222811110.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The MyD88 pathway in plasmacytoid and CD4+ dendritic cells primarily triggers type I IFN production against measles virus in a mouse infection model. (2013)
  • Author(s): Takaki H, Takeda M, Tahara M, Shingai M, Oshiumi H, Matsumoto M, Seya T.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 191(9) Pages: 4740-4747
  • DOI: 10.4049/jimmunol.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A distinct role of Riplet-mediated K63-Linked polyubiquitination of the RIG-I repressor domain in human antiviral innate immune responses. (2013)
  • Author(s): Oshiumi H, Miyashita M, Matsumoto M, Seya T.
  • Journal Title: PLoS Pathog. Volume: 9(8) Pages: e1003533
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1003533.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Herpesvirus 6 glycoproteins B (gB), gH, gL, and gQ are necessary and sufficient for cell-to-cell fusion. (2013)
  • Author(s): Tanaka Y, Suenaga T, Matsumoto M, Seya T, Arase H.
  • Journal Title: J Virol. Volume: 87(19) Pages: 10900-10903
  • DOI: 10.1128/JVI.01427-13.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nishitsuji H, Funami K, Shimizu Y, Ujino S, Sugiyama K, Seya T, Takaku H, Shimotohno K. (2013)
  • Author(s): Nishitsuji H, Funami K, Shimizu Y, Ujino S, Sugiyama K, Seya T, Takaku H, Shimotohno K.
  • Journal Title: J Virol. Volume: 87(14) Pages: 8169-8178
  • DOI: 10.1128/JVI.00974-13.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Toll-like receptor 3 recognizes incomplete stem structures in single-stranded viral RNA. (2013)
  • Author(s): Tatematsu M, Nishikawa F, Seya T, Matsumoto M.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 4 Pages: 1833
  • DOI: 10.1038/ncomms2857.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting TLR3 with no RIG-I/MDA5 activation is effective in immunotherapy for cancer. (2013)
  • Author(s): Seya T, Azuma M, Matsumoto M.
  • Journal Title: Expert Opin Ther Targets. Volume: 17(5) Pages: 533-544
  • DOI: 10.1517/14728222.2013.765407
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multi-step regulation of interferon induction by hepatitis C virus. (2013)
  • Author(s): Oshiumi H, Funami K, Aly HH, Matsumoto M, Seya T.
  • Journal Title: Arch Immunol Ther Exp (Warsz) Volume: 61(2) Pages: 127-138
  • DOI: 10.1007/s00005-012-0214-x.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cleaved/associated TLR3 represents the primary form of the signaling receptor. (2013)
  • Author(s): Toscano F, Estornes Y, Virard F, Garcia-Cattaneo A, Pierrot A, Vanbervliet B, Bonnin M, Ciancanelli MJ, Zhang SY, Funami K, Seya T,Matsumoto M, Pin JJ, Casanova JL, Renno T, Lebecque S.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 190(2) Pages: 764-773
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1202173.
  • Peer Reviewed
• [Remarks] 免疫学分野のホームページ
  • URL: http://www.hucc.hokudai.ac.jp/~e20536/