感染発がんを変調する宿主炎症応答機構

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation
• Project/Area Number: 22114008
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 瀬谷 司 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10301805)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松本 美佐子 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (30332456) ; 櫨木 薫 広島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (50146007) ; 志馬 寛明 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70372133)
• Project Period (FY): 2010-06-23 – 2015-03-31
• Keywords: Toll like receptor / パターン認識 / 抗がん免疫 / マクロファージ / 樹状細胞

Research Abstract

炎症の自然免疫応答は微小環境の構築・抗がん免疫の起動に関与する。特に慢性炎症は発がんのプロモーターとしてがん細胞の増殖・浸潤・転移を促進し、がん化を助長すると云う証拠が提出されている。一方、抗がん免疫応答は樹状細胞が免疫エフェクター細胞を活性化する所に起点があり、これを促進するのも炎症である。炎症の誘起するエピジェネティクス解析を腫瘍と免疫について比較解析する必要がある。本研究ではウイルスRNAが誘起する自然免疫シグナルと発がん・抗がん環境を分子レベルで明らかにし、発がんスパイラルの制御へ資することを目的とする。本年度は以下の成果を得た。
1. ウイルスRNAが誘起するRIG-I 活性化に2つのE3 ligase, TRIM25とRiplet, が関与する（Oshiumi, et al, PloS Pathog., 2013）。
2. ウイルス・宿主に限らずRNAは不完全なstem構造をとるとTLR3のリガンドとなりうる（Tatematsu, et al, Nat Commun., 2013）。
3. IFNを殆ど誘導せずに抗がん活性を発揮する（従って生体に無害な）化学合成RNA（ARNAX）を完成させた(Matsumoto, et al, Nat Commun., 2014 under revision)。
4. IRF-3 依存性のNK活性化分子INAMの生理機能を明らかにした（Kasamatsu, et al, J Immunol., 2014 under revision）。
化学合成RNAの毒性試験と前臨床試験プロトコールを作製中である。本RNAのアジュバント活性がヒト免疫細胞の活性化とがん細胞・線維芽細胞などへいかなる影響をあたえるかを解析し、抗がん環境の誘導に効果的であることを証明していく。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] IPS-1 Is Essential for Type III IFN Production by Hepatocytes and Dendritic Cells in Response to Hepatitis C Virus Infection. (2014)
  • Author(s): Okamoto M, Oshiumi H, Azuma M, Kato N, Matsumoto M, Seya T.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 192(6) Pages: 2770-2777
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1301459.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Beyond dsRNA: Toll-like receptor 3 signalling in RNA-induced immune responses. (2014)
  • Author(s): Tatematsu M, Seya T, Matsumoto M.
  • Journal Title: Biochem J. Volume: Biochem J. Pages: 195-201
  • DOI: 10.1042/BJ20131492.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MAVS-dependent IRF3/7 bypass of interferon β-induction restricts the response to measles infection in CD150Tg mouse bone marrow-derived dendritic cells. (2014)
  • Author(s): Takaki H, Honda K, Atarashi K, Kobayashi F, Ebihara T, Oshiumi H, Matsumoto M, Shingai M, Seya T.
  • Journal Title: Mol Immunol. Volume: 57(2) Pages: 100-110
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2013.08.007.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structures and interface mapping of the TIR domain-containing adaptor molecules involved in interferon signaling. (2013)
  • Author(s): Enokizono Y, Kumeta H, Funami K, Horiuchi M, Sarmiento J, Yamashita K, Standley DM, Matsumoto M, Seya T, Inagaki F.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 110(49) Pages: 19908-19913
  • DOI: 10.1073/pnas.1222811110.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The MyD88 pathway in plasmacytoid and CD4+ dendritic cells primarily triggers type I IFN production against measles virus in a mouse infection model. (2013)
  • Author(s): Takaki H, Takeda M, Tahara M, Shingai M, Oshiumi H, Matsumoto M, Seya T.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 191(9) Pages: 4740-4747
  • DOI: 10.4049/jimmunol.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A distinct role of Riplet-mediated K63-Linked polyubiquitination of the RIG-I repressor domain in human antiviral innate immune responses. (2013)
  • Author(s): Oshiumi H, Miyashita M, Matsumoto M, Seya T.
  • Journal Title: PLoS Pathog. Volume: 9(8) Pages: e1003533
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1003533.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Herpesvirus 6 glycoproteins B (gB), gH, gL, and gQ are necessary and sufficient for cell-to-cell fusion. (2013)
  • Author(s): Tanaka Y, Suenaga T, Matsumoto M, Seya T, Arase H.
  • Journal Title: J Virol. Volume: 87(19) Pages: 10900-10903
  • DOI: 10.1128/JVI.01427-13.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nishitsuji H, Funami K, Shimizu Y, Ujino S, Sugiyama K, Seya T, Takaku H, Shimotohno K. (2013)
  • Author(s): Nishitsuji H, Funami K, Shimizu Y, Ujino S, Sugiyama K, Seya T, Takaku H, Shimotohno K.
  • Journal Title: J Virol. Volume: 87(14) Pages: 8169-8178
  • DOI: 10.1128/JVI.00974-13.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Toll-like receptor 3 recognizes incomplete stem structures in single-stranded viral RNA. (2013)
  • Author(s): Tatematsu M, Nishikawa F, Seya T, Matsumoto M.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 4 Pages: 1833
  • DOI: 10.1038/ncomms2857.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting TLR3 with no RIG-I/MDA5 activation is effective in immunotherapy for cancer. (2013)
  • Author(s): Seya T, Azuma M, Matsumoto M.
  • Journal Title: Expert Opin Ther Targets. Volume: 17(5) Pages: 533-544
  • DOI: 10.1517/14728222.2013.765407
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multi-step regulation of interferon induction by hepatitis C virus. (2013)
  • Author(s): Oshiumi H, Funami K, Aly HH, Matsumoto M, Seya T.
  • Journal Title: Arch Immunol Ther Exp (Warsz) Volume: 61(2) Pages: 127-138
  • DOI: 10.1007/s00005-012-0214-x.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cleaved/associated TLR3 represents the primary form of the signaling receptor. (2013)
  • Author(s): Toscano F, Estornes Y, Virard F, Garcia-Cattaneo A, Pierrot A, Vanbervliet B, Bonnin M, Ciancanelli MJ, Zhang SY, Funami K, Seya T,Matsumoto M, Pin JJ, Casanova JL, Renno T, Lebecque S.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 190(2) Pages: 764-773
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1202173.
  • Peer Reviewed
• [Remarks] 免疫学分野のホームページ
  • URL: http://www.hucc.hokudai.ac.jp/~e20536/