2012 Fiscal Year Annual Research Report
ホスホリパーゼＡ２分子群により制御される新しい脂質ネットワークの解析
| Project Area | Machineries of bioactive lipids in homeostasis and diseases |
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| Project/Area Number |
22116005
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
村上 誠 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 参事研究員 (60276607)
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| Project Period (FY) |
2010-06-23 – 2015-03-31
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| Keywords | 酵素 / 脂質 / 生体分子 / 遺伝子 / 組織・細胞 / 遺伝子改変マウス / リピドミクス / 病態 |
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| Research Abstract |
1. sPLA2群の解析
(1) 従来の研究で、sPLA2-Vが肥満に伴い脂肪組織に誘導され、欠損マウスではメタボリックシンドローム（肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、動脈硬化）が増悪することを見出した。sPLA2-Vはリポタンパク質LDLのホスファチジルコリンを基質としてオレイン酸、リノール酸などの不飽和脂肪酸を遊離することが明らかとなった。(2)sPLA2-IIIは局所のPGD2経路を動員してマスト細胞の成熟及びアナフィラキシーに関わることを見出した。すなわち、sPLA2-III欠損マウスではマスト細胞が未成熟で活性化しにくく、同様の表現型がPGD2合成酵素L-PGDS、PGD2受容体DP1の各欠損マウスでも認められた。本研究で同定したsPLA2-III/L-PGDS/DP1経路を介したPGD2によるマスト細胞の成熟制御は、新しい脂質マシナリーの発見といえる。(3) sPLA2-IIDが接触性皮膚炎の収束に関わることを見出した。本酵素はリンパ節の樹状細胞に発現し、ホスファチジルエタノールアミンからDHAを遊離することで抗炎症精子質メディエーターの産生に関わることが明らかとなった。(4)これまでの研究で、sPLA2-IIFが表皮バリア機能に関わることを明らかとしてきた。本年度はsPLA2-IIFと皮膚病態（炎症、癌）の関連について解析し、本酵素が表皮肥厚性疾患の進行に関わることを見出しつつある。
2. iPLA2群の解析
(1)新規アイソザイムであるPNPLA7の欠損マウスは矮小化、早老、脂肪肝、脂肪萎縮、神経変性などの表現型を示すことを見出した。現在、このメカニズムについて、メタボローム解析を展開して解析中であるが、コリン代謝の異常に起因することを見出しつつある。(2) 新たに作出したPNPLA1の欠損マウスが皮膚バリア破綻の表現型を示すことを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
多数のPLA2アイソザイムの欠損マウスの解析から、各酵素に特徴的な生理機能とその責任脂質代謝産物を捉えることに成功している。このうち、(1) sPLA2-IIIによるマスト細胞とアレルギーの制御、(2) sPLA2-IIDによる免疫抑制については、平成25年度中にNat Immunol、J Exp Medに採択された。これらの研究成果は、従来のsPLA2に関する概念を大きく変えるものであり、当該研究領域の進展に大きな影響を与えることが期待される。論文発表に時間を要している点は否めないが、総合的に見て研究は極めて順調に推移しているといえ、今後も精力的に解析を展開し、新しい脂質マシナリーの発見に貢献したい。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに見出してきたPLA2の機能に関する新知見のうち、未発表の課題を完成させ、論文として公開することを第一の目標とする。具体的には、sPLA2-Vによる肥満制御、sPLA2-IIFによる表皮制御、PNPLA7による肝臓コリン代謝の調節などである。これに加えて、各PLA2欠損マウスで新しく見出した表現型を精査し発展させる。更に、マウスの表現型に該当するヒト疾患について、当該酵素の発現や脂質代謝産物の定量を行い、ヒトへの適用を模索する。以上を総合的に評価し、最終目標とする「PLA2分子群による生命応答制御を体系化」に向けての基盤を構築する。
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[Journal Article] Group X secreted phospholipase A2 limits the development of atherosclerosis in LDL receptor-null mice.2013
Author(s)
Ait-Oufella H, Herbin O, Lahoute C, Coatrieux C, Loyer X, Joffre J, Laurans L, Ramkhelawon B, Blanc-Brude O, Karabina S, Girard CA, Payré C, Yamamoto K, Binder CJ, Murakami M, Tedgui A, Lambeau G, Mallat Z.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 33
Pages: 466-473
DOI
Peer Reviewed
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