2013 Fiscal Year Annual Research Report
ω３系脂肪酸の代謝と生理的機能についての包括的メタボローム解析
| Project Area | Machineries of bioactive lipids in homeostasis and diseases |
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| Project/Area Number |
22116006
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
有田 誠 東京大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (80292952)
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| Project Period (FY) |
2010-06-23 – 2015-03-31
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| Keywords | 生理活性物質 / 脂質メディエーター / メタボロミクス / ω３脂肪酸 / 抗炎症作用 |
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| Research Abstract |
LC-MS/MSを用いた包括的メタボローム解析の成果として、EPAのω３位の二重結合がエポキシ化された化合物（17,18-EpETE）を起点とする新規の代謝経路を見出すことに成功した。そのうち、12-hydroxy-17,18-EpETEは急性腹膜炎モデルにおける好中球の浸潤を低用量で抑制し、さらにロイコトリエンB4に対する好中球の遊走および細胞極性の形成をナノモルレベルの濃度で抑制することを明らかにした。推定された平面構造から理論上可能な立体異性体をすべて有機合成し、分光学的手法とLC-MS/MSを用いた微量分析法を活用して、実際に生体内で生成する内因性の化合物は12S体のみであることを明らかにした。このことから、本化合物が立体選択性のある酵素依存的に生成していることが強く示唆された。さらに、12S体のみに好中球抑制作用が認められることから、内因性に生成する代謝物の立体構造を識別する特異的受容体の存在が強く示唆された。また、ω３脂肪酸合成酵素Fat-1トランスジェニックマウスを用いた解析から、体内のω３系脂肪酸の増加により早産、子宮内膜症が予防・改善できる可能性を遺伝学的に示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
独自に構築した脂肪酸メタボローム解析システムの成果として、ω３脂肪酸に特有の新規代謝経路（ω３エポキシ化経路）を見出すことに成功した。さらにω３系脂肪酸由来の活性代謝物の同定と作用機構の解析という点において、新規ω３脂肪酸代謝物12-hydroxy-17,18-EpETEの完全構造決定、完全化学合成、および構造活性相関研究を遂行した。この代謝物は従来のレゾルビン系と比べても生体内での産生量が多く、また、好中球の細胞極性の形成を抑制するなどレゾルビン系には見られないユニークな活性を有していることを明らかにした。また、構造活性相関の研究から内因性に生成する代謝物の立体構造を識別する特異的受容体が存在する可能性を示した。また、病態と関連性を示す脂肪酸代謝系についての解析という点においては、ω３系脂肪酸を摂取することにより早産、子宮内膜症などの疾患が予防・改善できる可能性を示した。いずれも当初の計画以上に進展し、今後の発展性が大いに期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回見出されたω3位の二重結合がエポキシ化された17,18-EpETEを起点とした新規代謝経路については、今後エポキシ化に関わるボトルネック酵素を特定し、ω３系脂肪酸の生理作用に対する本代謝経路の寄与について検討を進める。また、新規ω３脂肪酸代謝物12-hydroxy-17,18-EpETEについては、これまでに合成した４種類の立体異性体を活用し、生理活性と相関性を示す標的分子の同定を目指す。また、Fat-1マウスにおけるω３系脂肪酸の早産や子宮内膜症に対する保護効果については、メタボローム解析や遺伝学的解析を進めることから、作用メカニズムの解明を目指す。
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[Journal Article] Matrix metalloproteinase (MMP)-9 in cancer-associated fibroblasts (CAFs) is suppressed by omega-3 polyusaturated fatty acids in vitro and in vivo2014
Author(s)
Taguchi A, Kawana K, Tomio K, Yamashita A, Isobe Y, Nagasaka K, Koga K, Inoue T, Nishida H, kojima S, Adachi K, Matsumoto Y, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Oda K, kang JX, Arai H, Arita M, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 27
Pages: e89605
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Omega-3 polyunsaturated fatty acids suppress the cystic lesion formation of peritoneal endometriosis in transgenic mouse models2013
Author(s)
Tomio K, Kawana K, Taguchi A, Isobe Y, Iwamoto R, Yamashita A, Kojima S, Mori M, Nagamatsu T, Arimoto T, Oda K, Osuga Y, Taketani Y, Kang JX, Arai H, Arita M, Kozuma S, Fujii T.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e73085
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Increased tissue level of omega-3 polyunsaturated fatty acids prevents pathological preterm birth2013
Author(s)
Yamashita A, Kawana K, Tomio K, Taguchi A, Isobe Y, Iwamoto R, Masuda K, Furuya H, Nagamatsu T, Nagasaka K, Oda K, Wada-Hiraike O, Yamashita T, Taketani Y, Kang JX, Arai H, Arita M, Kozuma S, Fujii T.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 3
Pages: 3113
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Polyunsaturated fatty acid saturation by gut lactic acid bacteria affecting host lipid composition2013
Author(s)
Kishino S, Takeuchi M, Park S, Hirata A, Kitamura N, Kunisawa J, Kiyono H, Iwamoto R, Isobe Y, Arita M, Arai H, Ueda K, Shima J, Takahashi S, Yokozeki K, Shimizu S, Ogawa J.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 110
Pages: 17808-17813
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lymphoid tissue phospholipase A2 group IID resolves contact hypersensitivity by driving antiinflammatory lipid mediators2013
Author(s)
Miki Y, Yamamoto K, Taketomi Y, Sato H, Shimo K, Kobayashi T, Ishikawa Y, Ishii T, Nakanishi H, Ikeda K, Taguchi R, Kabashima K, Arita M, Arai H, Lambeau G, Bollinger JM, Hara S, Gelb MH, Murakami M.
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Journal Title
J Exp Med
Volume: 210
Pages: 1217-1234
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Global metabolomic analysis of heart tissue in a hamster model for dilated cardiomyopathy2013
Author(s)
Maekawa K, Hirayama A, Iwata Y, Tajima Y, Nishimaki-Mogami T, Sugawara S, Ueno N, Abe H, Ishikawa M, Murayama M, Matsuzawa Y, Nakanishi H, Ikeda K, Arita M, Taguchi R, Minamino N, Wakabayashi S, Soga T, Saito Y.
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Journal Title
J Mol Cell Cardiol
Volume: 59
Pages: 76-85
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lipidomic analysis of brain tissues and plasma in a mouse model expressing mutated human amyloid precursor protein/tau for Alzheimer's disease2013
Author(s)
Tajima Y, Ishikawa M, Maekawa K, Murayama M, Senoo Y, Nishimaki-Mogami T, Nakanishi H, Ikeda K, Arita M, Taguchi R, Okuno A, Mikawa R, Niida S, Takikawa O, Saito Y.
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Journal Title
Lipids Health Dis
Volume: 12
Pages: 68
DOI
Peer Reviewed
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