2013 Fiscal Year Annual Research Report
持続的ＮＦ－ｋａｐｐａＢ活性化メカニズムの解明と疾患
| Project Area | Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation |
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| Project/Area Number |
22117004
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
山岡 昇司 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (90263160)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斉藤 愛記 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (00516312)
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| Project Period (FY) |
2010-06-23 – 2015-03-31
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| Keywords | 翻訳後修飾 / NF-kappaB / 癌 / 細胞分化 |
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| Research Abstract |
本研究では、NF-kappaBの活性化が代表的翻訳後修飾としてユビキチン化酵素とリン酸化酵素によって大きく制御されていることに注目し、数あるNF-kappaB制御因子の中から悪性腫瘍およびマクロファージ分化過程でおけるユビキチン修飾酵素A20とリン酸化酵素NF-kappaB inducing kinase (NIK)の役割について解析している。A20はNF-kappaBの定型的活性化経路を抑制すること、B細胞系悪性腫瘍で変異や欠失が知られているが、本研究では意外にも内因性A20発現をノックダウンすることによって癌細胞の生存、増殖が著しく抑制され細胞死が誘導されることを見出し、そのメカニズムとしてA20がcaspase-8およびFADDと複合体を形成することで細胞死誘導を阻止していることを明らかにした。興味深いことに、A20の脱ユビキチン活性、ユビキチン結合活性ともに細胞死抑制には必要ないことが、A20変異体を用いた実験でわかった。マクロファージへの分化モデル細胞を用いた実験系では、分化誘導に伴い持続的なNF-kappaB依存性転写活性化が起こること、A20発現が強く誘導されること、分化誘導刺激に際してNF-kappaB依存性転写活性化を抑制して起こるアポトーシスをA20が抑制し分化をサポートすることがわかった。NIKについては、卵巣癌でも異常発現を見出し臨床検体でも異常発現を認めた。条件付きノックアウトマウスの作製は最終段階にある。NIKの腫瘍形成における役割を解明するためには、臨床検体の解析だけでなく動物腫瘍モデルでの検証が必要であり、NIK条件付きKOマウスを用いて、同系マウスの腫瘍モデルで検証を行う予定である。当初予定したリン酸化酵素、ユビキチン修飾酵素の両面で研究が進捗している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
A20については、細胞死抑制メカニズムがその酵素活性ではなくタンパク質複合体形成にあることまで明らかにして、論文投稿のめどがついた。マクロファージ分化モデルで、NF-kappaB欠損下での分化に伴う細胞死をA20が抑制することが分かったことは大きな意義がある。NIKの条件付きノックアウトマウスは、ゲノムレベルで遺伝子の不活化がおこることを認めたので、実験系作製については大きな山を越えたと言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
A20については、広く造血系悪性腫瘍について細胞死抑制作用があるか調べ、さらに固形癌についても調べる。マクロファージ分化モデルでの細胞死抑制分子メカニズムを明らかにする。NIK条件付きノックアウトマウスは、まず炎症性大腸発癌マウスモデルにしたがって、炎症と発癌へのNIKノックアウトの影響を解析する。
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[Journal Article] NF-κB inducing kinase, a central signaling component of the non-canonical pathway of NF-κB, contributes to ovarian cancer progression.2014
Author(s)
Uno M, Saitoh Y, Mochida K, Tsuruyama E, Kiyono T, Imoto I, Inazawa J, Yuasa Y, Kubota T, Yamaoka S.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e88347
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Visualization of stem cell features in human hepatocellular carcinoma reveals in vivo significance of tumor-host interaction and clinical course.2013
Author(s)
Muramatsu S, Tanaka S, Mogushi K, Adikrisna R, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Nakayama K, Tanaka H, Yamaoka S, Arii S.
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Journal Title
Hepatology
Volume: 58
Pages: 218-228
DOI
Peer Reviewed
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