2014 Fiscal Year Annual Research Report
持続的ＮＦ－ｋａｐｐａＢ活性化メカニズムの解明と疾患
| Project Area | Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation |
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| Project/Area Number |
22117004
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
山岡 昇司 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (90263160)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斉藤 愛記 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (00516312)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 翻訳後修飾 / NF-kappaB / 癌 / 細胞分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
転写因子NF-kappaBは炎症、アポトーシス、腫瘍、分化など様々な生命現象に深くかかわることが知られている重要な転写因子であり、その制御機構の解明が慢性炎症性疾患や悪性腫瘍などの難治性疾患に対する有効な治療法開発に貢献することが期待されている。とりわけ悪性腫瘍細胞における持続的NF-kappaB活性化は癌細胞の生存、増殖、浸潤、転移、抗癌剤への耐性に関わることがこれまでの研究で示唆されており、その分子メカニズムの解明が新たな治療標的の同定につながることが期待されている。本研究では、NF-kappaBの活性化が代表的翻訳後修飾であるユビキチン化とリン酸化によって大きく制御されていることに注目し、リン酸化酵素NF-kappaB inducing kinase (NIK)の役割と悪性腫瘍およびマクロファージ分化過程におけるユビキチン修飾酵素A20について解析した。NIKについては、卵巣癌細胞における翻訳前段階での高発現と腫瘍形質への貢献を明らかにした。A20は、NF-kappaBの定型的活性化経路を抑制すること、B細胞リンパ腫で腫瘍抑制因子として働くことが知られているが、本研究によりHTLV-I感染細胞では意外にもA20が癌細胞の生存、増殖に必要であること、マクロファージへの分化モデルでは分化に伴う持続的なNF-kappaB依存性転写活性化を抑制することによって惹起される細胞死をA20が単独で阻止できること、これらの作用がA20の酵素活性には依存せず、カルボキシル末端側zinc-fingerドメインを介していることを明らかにした。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Involvement of double-stranded RNA-dependent protein kinase and antisense viral RNA in the constitutive NFκB activation in adult T-cell leukemia/lymphoma cells.2015
Author(s)
Kinpara S, Ito S, Takahata T, Saitoh Y, Hasegawa A, Kijiyama M, Utsunomiya A, Masuda M, Miyazaki Y, Matsuoka M, Nakamura M, Yamaoka S, Masuda T, Kannagi M.
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Journal Title
Leukemia
Volume: 1
Pages: 1-5
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] NF-κB Inducing Kinase, a Central Signaling Component of the Non-Canonical Pathway of NF-κB, Contributes to Ovarian Cancer Progression.2014
Author(s)
Uno M, Saitoh Y, Mochida K, Tsuruyama E, Kiyono T, Imoto I, Inazawa J, Yuasa Y, Kubota T, Yamaoka S.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9(2)
Pages: e88347
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] CD137 expression is induced by Epstein-Barr virus infection through LMP1 in T or NK cells and mediates survival promoting signals.2014
Author(s)
Yoshimori M, Imadome K, Komatsu H, Wang L, Saitoh Y, Yamaoka S, Fukuda T, Kurata M, Koyama T, Shimizu N, Fujiwara S, Miura O, Arai A.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9(11)
Pages: e112564
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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