2014 Fiscal Year Annual Research Report
Ａｋｔキナーゼによるアクチン結合蛋白Ｇｉｒｄｉｎのリン酸化修飾と疾患
| Project Area | Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation |
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| Project/Area Number |
22117005
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
高橋 雅英 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40183446)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
榎本 篤 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20432255)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | Girdin / Aktキナーゼ / NMDA受容体 / 海馬 / シナプス形成 / 長期記憶 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
海馬神経細胞におけるシナプス可塑性は様々な記憶の形成に関与していると考えられている。これまでの研究により、海馬のシナプス可塑性に関与するシグナル伝達としてBDNF/TrkB/Akt 経路が重要であることが報告されているが、リン酸化酵素であるAkt がどのように活動依存的な神経可塑性を制御しているかは不明であった。われわれのこれまでの研究により、Girdin がAkt の基質となることが明らかとなっていたが、脳内におけるリン酸化Girdin の役割については未解明であった。本年度の研究によりGirdin が記憶に関わる新たな分子であることを細胞生物学的手法および遺伝子改変マウスを用いて明らかにした。海馬培養神経細胞をBDNF で刺激するとGirdin のリン酸化が亢進することを発見した。GirdinのAktによるリン酸化部位に変異を導入した遺伝子改変マウスの形態学的、電気生理学的解析により、変異マウスでは未熟なシナプスの形成や電気的な伝達効率を伴う可塑性の減少及び長期記憶の障害が観察された。さらに、Girdin はNMDA 受容体及びSrc キナーゼと複合体を形成し、細胞の興奮性に関与することが明らかになった。したがって、BDNF/TrkB/Akt シグナルによるGirdin のリン酸化は、NMDA 受容体の活性化を介して海馬のシナプス可塑性の維持と長期記憶形成を担っている重要な分子であることが強く示唆された。記憶は認知症や統合失調症などの神経精神疾患で認められる認知障害に関わっており、本研究成果は神経精神疾患に認められる記憶障害の病態解明だけではなく、新規の治療薬や診断方法の開発に役立つことが期待される。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Akt-girdin signaling in cancer-associated fibroblasts contributes to tumor progression2015
Author(s)
Yumiko Yamamura, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Takuya Kato, Shinji Mii, Yuji Kondo, Kaori Ushida, Kaoru Niimi, Nobuyuki Tsunoda, Masato Nagino, Shu Ichihara, Koichi Furukawa, Kengo Maeda, Toyoaki Murohara, Masahide Takahashi
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Journal Title
Cancer Research
Volume: 75
Pages: 813-823
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Regulation of cargo-specific endocytosis by dynamin 2 GTPase-activating protein girdin2014
Author(s)
Liang Weng, Atsushi Enomoto, Hiroshi Miyoshi, Kiyofumi Takahashi, Naoya Asai, Nobuhiro Morone, Ping Jiang, Jian An, Takuya Kato, Keisuke Kuroda, Takashi Watanabe, Masato Asai, Maki Ishida-Takagishi, Yoshiki Murakumo, Hideki Nakashima, Kozo Kaibuchi, Masahide Takahashi
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Journal Title
The EMBO Journal
Volume: 33
Pages: 2098-2112
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Girdin phosphorylation is crucial for synaptic plasticity and memory: A potential role in the interaction of BDNF/TrkB/Akt signaling with NMDA receptor2014
Author(s)
Tsuyoshi Nakai, Taku Nagai, Motoki Tanaka, Norimichi Itoh, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Masato Asai, Shinnnosuke Yamada, Ali Bin Saifullah, Masahiro Sokabe, Masahide Takahashi, Kiyofumi Yamada
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Journal Title
The Journal of Neuroscience
Volume: 34
Pages: 14995-15008
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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