2014 Fiscal Year Annual Research Report
直鎖状ポリユビキチン化修飾による新たなＮＦ－κＢ活性化機構と病態との関連
| Project Area | Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation |
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| Project/Area Number |
22117006
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
徳永 文稔 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (00212069)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | シグナル伝達 / タンパク質 / 酵素 / 細胞・ 組織 / 免疫学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、LUBACユビキチンリガーゼがユビキチンのN末端を介する直鎖状ポリユビキチン化という新しい翻訳後修飾を司ること、その活性化が炎症や免疫制御に重要なNF-κBシグナル経路の活性化に寄与することを同定している。さらに、LUBAC活性を抑制する脱ユビキチン化酵素としてA20を同定し、A20が7番目のzinc finger (ZF)を介して直鎖状ユビキチンに結合すること、A20-ZF7の直鎖状ユビキチン結合部位の変異はB細胞リンパ腫発症に関連することを石谷班との共同研究として報告した。
平成26年度には、佐藤班との共同研究として、K63ユビキチン鎖と直鎖状ユビキチン鎖を特異的に分解する脱ユビキチン化酵素(CYLD)のX線結晶解析によるユビキチン鎖認識の分子機構と生理機能との相関を解明した。CYLDの遺伝子変異は、円柱腫や毛包上皮腫を引き起こすことから、新規抗癌剤デザインへの応用が期待される。また石谷班との共同研究として、直鎖状ユビキチン結合性UBANドメインを含有するoptineurinのユビキチン認識の分子構造を解明するとともに、optineurinがNF-κBシグナルやアポトーシス経路を負に抑制することをCas9/CRISPR法を用いたノックアウト細胞構築により明らかにした。optineurinの遺伝性変異家系は緑内障や筋萎縮性側索硬化症（ALS）を引き起こすが、ALSなどユビキチン陽性凝集体形成を伴う神経変性疾患発症に直鎖状ユビキチン鎖やNF-κB制御の破綻が連関する可能性が出てきた。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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