2012 Fiscal Year Annual Research Report
Mathematical model for cellular dysfunctions caused by failure in post-translational signal transduction
| Project Area | Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation |
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| Project/Area Number |
22117008
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
市川 一寿 東京大学, 医科学研究所, 特任教授 (20343626)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 細胞シミュレーション / NF-kB / 核移行 / 振動 / ストレス顆粒 / 反応拡散 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
H24年度は1)A-Cellの機能拡張を行うこと、2)3次元球形細胞モデルにおける核内のNF-kB量の振動を現実的なモデルに拡張し、空間パラメータが与える影響の検討と解析を行うこと、3)ストレス顆粒(SG)のモデルを改良してSG消滅におけるダイナミクスも実験と一致するようにすること、およびそのモデルの解析を主な目的として実施した。
1)については、フラックス解析機能と細胞内構造(核とER)の構築・シミュレーションが可能なようにA-Cellを拡張した。またプラットフォーム非依存性を増大させるためにQt化について検討し、可能であるとの結論を得た。一方領域内若手研究者向けにA-Cellの講義と講習会を行い、かつホームページにA-Cellを用いたモデル構築の解説を公開した。
2)については、3次元球形細胞における空間的パラメータ（N/C比、mRNAとタンパク質の拡散係数、核膜輸送の大きさ（核膜孔の数）、タンパク質の翻訳場所の4つ）が振動に与える影響を詳細に調べて論文として発表した。またこれら4つの空間パラメータのうち拡散定数に注目し、なぜ振動に影響を与えるのかについて調べた。その結果NF-kBの抑制因子IkBの拡散定数が重要であることを見出し、その理由として、IkBの拡散定数が大きい時には核から遠く離れた部位にIkBを運ぶことができ、ここにIkBを貯蔵することが可能となるため、それを再び抑制因子として利用する、というサイクルが成立するためであることを明らかにした。
3)についてはモデルのパラメータ依存性を調べた。その結果、SG消滅のダイナミクスを制御するパラメータを見出し、実験と合致するシミュレーション結果を得ることに成功した。なおかつ、モデルのパラメータ依存性を詳細に調べ、自己凝集タンパク質であるTIA-1の濃度がSG形成に大きな影響を与えることを新たに見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
A-Cellの機能拡張を予定通り完了した。さらに若手研究者へのA-Cell講義と講習会の実施、またホームページ上にA-Cellを用いたモデル構築の解説を行うと同時にモデルのダウンロードも可能にした。NF-kBの振動のメカニズム解析については、拡散定数が影響する原因を明らかにした。拡散定数が大きくなると空間的均一性が増大すると考えるのが通常であるが、我々の解析結果はその常識を覆し、拡散定数が大きい方が空間的非均一性を生む場合があることを明らかにした点で新しい。次にSGのモデルに関しては、その性質の調査を終了し、かつTIA-1の濃度がSG形成に大きな影響を与えるというこれまで知られていなかった知見を見出すことに成功した。以上より、研究はおおむね順調であると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
A-Cellの更なる改良と普及を進める。NF-kBについては古典的経路だけではなく、非古典的経路への拡張を行う。この時、両経路のクロストークについて考慮すると同時に、メカニズムの予言も行う。SGについては、SG形成場所、SGの大きさとその時間変化について実験と比較し、新たな予言につなげる。
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[Journal Article] Control and Inhibition Analysis of Complex Formation Processes2012
Author(s)
Saitou,T., Itano, K., Hoshino, D., Koshikawa, N., Seiki, M., Ichikawa, K., (Suzuki, T.)
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Journal Title
Theoretical Biology and Medical Modeling
Volume: 9
Pages: 33
DOI
Peer Reviewed
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