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2012 Fiscal Year Annual Research Report

Crosstalk between chromosome modification and transcription factors in the differentiation of hematopoietic cells

Planned Research

Project AreaMolecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
Project/Area Number 22118002
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

北村 俊雄  東京大学, 医科学研究所, 教授 (20282527)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 阪上 朝子  独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (90462689)
山本 雅之  東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50166823) [Withdrawn]
Project Period (FY) 2010-04-01 – 2015-03-31
Keywords遺伝子 / 核酸 / 発現制御 / 発生・分化 / バイオテクノロジー
Outline of Annual Research Achievements

<マウスMDSモデル>TET2、EZH2、ASXL1の変異は多くの造血器腫瘍で変異が同定された。我々はこれらの変異を有する遺伝子を導入した骨髄細胞を照射マウスに移植することによって骨髄異形成症候群(MDS)様の病態を誘導することに成功した。なかでも変異型ASXL1はミエロイド系細胞の異型性、汎血球減少、時に急性白血病に進展する典型的なMDSを発症した。MDS発症の分子機構を解析し、変異型ASXL1がEZH2を阻害することによりヒストンH3K27のトリメチル化が低下し、HoxA9の発現が脱抑制することが明らかになった。また、miR125aの発現も脱抑制して上昇した。miR125aはClec5a発現を抑制することによりミエロイド系細胞の分化を抑制した。実際のMDS患者においてもHoxA9の発現は上昇している症例が多く、Clec5aの発現は低下している症例が多いことが判明した。
<転写抑制因子Hes1と細胞分化・増殖>Hes1を発現して分化を抑制したマウス骨髄細胞はIL-3依存性の前駆細胞である。ここにC/EBPaやPU1を過剰発現することによって好中球あるいは単球への分化を誘導することを試みたが、分化は誘導できるものの死細胞が多く生化学的解析はできなかった。そこでC/EBPa-ERおよびPU1-ERを導入してタモキシフェンで転写因子を活性化し一律に細胞分化を誘導することを試みたが、融合遺伝子の発現が低く分化を誘導することができなかった。
<G0期の細胞を染色するG0マーカーの開発と解析>p27の変異株を蛍光色素Venusとつなぐことによって細胞がG0からG1へ移行する際に分解されるプローブを作成した。このプローブはG0と早期G1期を染色することが判明した。このプローブを利用してG0期細胞とG1期の発現解析を行ない、G0期細胞は静止期細胞の発現シグネーチュアを示す事を見いだした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

転写抑制因子Hes1と細胞分化・増殖のプロジェクトにおいてはミエロイド系細胞への分化が均一に見られないことによって研究が停滞している。しかしながら、エピジェネティクスとG0期の細胞を染色するG0マーカーの開発と解析のプロジェクトは概ね順調に進み、論文投稿中である。また、マウスMDSモデルのプロジェクトはMDSモデルが樹立できたことに加えて、その発症メカニズムの一端を明らかにすることができ、論文投稿中である。このプロジェクトにおいては変異型ASXL1がPRC2を抑制することによりHoxA9とmiR125aの発現を脱抑制、さらにmiR125aがミエロイド細胞分化に重要な役割を果たすClec5a/MDL1の発現を抑制するという詳細な分子機構を明らかにすることができ、当初の計画以上に進展している。以上、一部に遅れは認められるものの、全体としては順調と言える。

Strategy for Future Research Activity

転写抑制因子Hes1については最近ユビキチン化することを見いだしたので、ユビキチン化責任酵素を同定し、Hes1の機能とユビキチン化の関係を調べる。G0マーカーについては樹立したトランスジェニックマウスでは造血系細胞での発現が確認できなかった。そこで、造血系に実績があるRosa26ノックインを利用してG0マーカーのトランスジェニックマウスをもう一度樹立する。変異型ASXl1を利用したマウスMDSモデルについては、Rosa26ノックインを利用したトランスジェニックマウスを樹立する。このトランスジェニックマウスが樹立できればDNAメチル化阻害剤によるMDSモデルの治療モデルを樹立する。治療効果が認められれば、網羅的発現解析やDNAメチル化解析を利用して標的遺伝子を同定する。

  • Research Products

    (23 results)

All 2012

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results) Presentation (14 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Upregulation of CD200R1 in lineage-negative leukemic cells is characteristic of AML-ETO-positive leukemia in mice.2012

    • Author(s)
      Kagiyama, Y
    • Journal Title

      Int. J. Hematol.

      Volume: 96 Pages: 638-648.

    • DOI

      10.1007/s12185-012-1207-6.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] LMIR3 negatively regulates mast cell activation and allergic responses by binding to extracellular ceramide.2012

    • Author(s)
      Izawa, K
    • Journal Title

      Immunity

      Volume: 37 Pages: 827-839.

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2012.08.018.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A soluble form of LMIR5/CD300b amplifies lipppolisaccharide-induced lethal inflammation in sepsis.2012

    • Author(s)
      Yamanishi, Y
    • Journal Title

      J. Immunol.

      Volume: 189 Pages: 1773-1779.

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1201139.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] HDAC inhibitor-induced thrombocytepenia is caused by its unexpected target.2012

    • Author(s)
      Kitamura, T
    • Journal Title

      Exp. Hematol.

      Volume: 40 Pages: 695-697.

    • DOI

      10.1016/j.exphem.2012.07.001

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fyn is not essential for Bcr-Abl-induced leukemogenesis in mouse bone marrow transplantation models.2012

    • Author(s)
      Doki, N
    • Journal Title

      Int. J. Hematol.

      Volume: 95 Pages: 167-175.

    • DOI

      10.1007/s12185-011-0994-5

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis.2012

    • Author(s)
      Oki, T
    • Journal Title

      Leukemia

      Volume: 26 Pages: 1038-1045.

    • DOI

      10.1038/leu.2011.328

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TSC-22 is a negative-feedback regulator of Ras/Raf signaling: Implications for tumorigenesis.2012

    • Author(s)
      Nakamura, M
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 103 Pages: 26-33.

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2011.02108.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TANK-binding kinase 1 (TBK1) controls cell survival through PAI-2/serpinB2 and transglutaminase 2.2012

    • Author(s)
      Delhase, M
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci

      Volume: 109 Pages: 177-86.

    • DOI

      10.1073/pnas.1201576109

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development and function of invariant natural killer T cells producing t(h)2- and t(h)17-cytokines.2012

    • Author(s)
      Watarai, H
    • Journal Title

      PLOS Biology.

      Volume: 10 Pages: e1001255

    • DOI

      10.1371/journal.pbio.1001255

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Elucidating the control mechanisms of Microcap expression2012

    • Author(s)
      西村耕太郎
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      マリンメッセ福岡(福岡)
    • Year and Date
      2012-12-12
  • [Presentation] Phosphatidylethanolamine is a possible ligand for human CD300c which delivers an FcRg-dependent activating signal in mast cells and monocytes.2012

    • Author(s)
      高橋まり子
    • Organizer
      第41回日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸国際展示場(兵庫)
    • Year and Date
      2012-12-06
  • [Presentation] Extracellular ceramide is a ligand for LMIR3 which negatively regulates mast-cell-dependent allergic responses.2012

    • Author(s)
      伊沢久未
    • Organizer
      第41回日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸国際展示場(兵庫)
    • Year and Date
      2012-12-06
  • [Presentation] MLL fusion genes transform hematopoietic stem cells through an aberrant self-renewal program by Plzf.2012

    • Author(s)
      Ryoichi Ono
    • Organizer
      第74回日本血液学会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都)
    • Year and Date
      2012-10-20
  • [Presentation] NS-018 suppresses myeloma cell growthand osteoclast formation by inhibiting JAK2 and Src pathways.2012

    • Author(s)
      Ayumi Kodama
    • Organizer
      第74回日本血液学会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都)
    • Year and Date
      2012-10-20
  • [Presentation] RasGRP1 and its roles in T-ALL.2012

    • Author(s)
      沖俊彦
    • Organizer
      第74回日本血液学会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都)
    • Year and Date
      2012-10-20
  • [Presentation] Leukemogenesis induced by C-terminal mutations in the basic leucine zipper domain of C/EBPα.2012

    • Author(s)
      戸上勝仁
    • Organizer
      第74回日本血液学会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都)
    • Year and Date
      2012-10-20
  • [Presentation] Molecular Mechanisms of blast crisis in chronic myelogenous leukemia caused by upregulation of Hes1.2012

    • Author(s)
      中原史雄
    • Organizer
      第74回日本血液学会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都)
    • Year and Date
      2012-10-20
  • [Presentation] An active mutant of c-Kit collaborates with AML1-ETO in inducing AML in a mouse BMT model.2012

    • Author(s)
      鍵山侑希
    • Organizer
      74回日本血液学会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都)
    • Year and Date
      2012-10-19
  • [Presentation] The roles of Hes1 in the myeloid leukemogenesis.2012

    • Author(s)
      内田智之
    • Organizer
      第74回日本血液学会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都)
    • Year and Date
      2012-10-19
  • [Presentation] LMIR3/CD300f negatively regulates mast cell-dependent allergic responses.2012

    • Author(s)
      伊沢久未
    • Organizer
      The International Symposium Allergy and Inflammation
    • Place of Presentation
      韓国 ソウル
    • Year and Date
      2012-10-13
    • Invited
  • [Presentation] RUNX1/AML1 Mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes.2012

    • Author(s)
      Hironori Harada
    • Organizer
      ISEH 41st Annual Scientific Meeting/Experimental Hematology
    • Place of Presentation
      Amsterdam, Netherlands
    • Year and Date
      2012-08-23 – 2012-08-26
  • [Presentation] 細胞周期制御因子MgcRacGAPの新規発現調節機構2012

    • Author(s)
      西村耕太郎
    • Organizer
      第12回東京大学生命科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京大学山上会館(東京)
    • Year and Date
      2012-06-30
  • [Presentation] Two forms of C/EBPa mutants collaborate in leukemogenesis.2012

    • Author(s)
      Toshio Kitamura
    • Organizer
      9th International Workshop on Molecular Aspects of Myeloid Stem Cell Development and Leukemia,
    • Place of Presentation
      Cincinnati,USA
    • Year and Date
      2012-05-06 – 2012-05-09

URL: 

Published: 2018-02-02  

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