幹細胞分化におけるクロマチン修飾を介したエピジェネティックス制御機構

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 22118003
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 中西 真 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40217774)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 横山 明彦 国立がん研究センター, 室長 (10506710)
• Keywords: 発現制御 / 老化 / 癌 / ゲノム / シグナル伝達

Research Abstract

本研究は、血球系等の分化誘導系を利用して各分化過程における増殖関連遺伝子のプロモーター領域のクロマチン修飾変化についてヒストンリン酸化を中心に解析し、分化誘導シグナルによるエピジェネッティック制御と"細胞運命"決定機構の本体を明らかにするものである。当該年度は、終末分化系のモデルとして早期細胞老化誘導系を用いて以下の点について明らかにした。
1.DNA損傷に反応したE2F標的遺伝子の発現抑制は、E2Fプロモータ上でのChk1-GCN5複合体とPP1ガンマー-HDAC3-pRb複合体の動的な置き換わりにより制御されていることが明らかとなった。
2.Chk1欠失により誘導された早期老化細胞を用いて解析したところ、老化細胞ではゲノム全体でDNAメチル化が減少していること、興味深いことにガン抑制遺伝子プロモーター領域においては特異的にメチル化か亢進していることが明らかとなった。
3.コアヒストン分子であるヒストンH2A分子のバリアントである、H2AZ, macroH2A1, macroH2A2, H2ABbdを特異的に認識するモノクロナール抗体の作製を開始した。
4.ヒストンH3リジン9のトリメチルを特異的に認識する分子MPP8の細胞周期特異的発現、DNA損傷における感受性決定、および生化学性質について解析を進めている。
5.MPP8のノックアウトマウスの作製を、理化学研究所古関博士との共同研究で開始した。

Research Products

• [Journal Article] PP1g is a phosphatase responsible for dephosphorylation of histone H3 at threonine 11 after DNA damage. (2010)
  • Author(s): Shimada, M., Haruta, M., Niida, H., Sawamoto, K., Nakanishi, M.
  • Journal Title: EMBO rep. Volume: 11 Pages: 883-889
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanisms of dNTP supply that play an essential role in maintaining genome integrity in eukaryotic cells. (2010)
  • Author(s): Niida, H., Shimada, M., Murakami, H., Nakanishi, M.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 101 Pages: 2505-2509
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cooperative functions of Chk1 and Chk2 reduce tumor susceptibility in vivo. (2010)
  • Author(s): Niida, H., Murata, K., Shimada, M., Ogawa, K., Ohta, K., Suzuki, K., Fujigaki, H., Khaw, A.K., Banerjee, B., Hande, P.M., Miyamoto, T., Miyoshi, I., Shirai, T., Motoyama, N., Delhase, M., Appella, E., Nakanishi, M.
  • Journal Title: EMBO J. Volume: 29 Pages: 3558-3570
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of yeast forkhead transcription factors and FoxM1 by cyclin-dependent and polo-like kinases. (2010)
  • Author(s): Murakami, H., Aiba, H., Nakanishi, M., Murakami-Tonami, Y.
  • Journal Title: Cell Cycle Volume: 9 Pages: 3233-3242
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dual mode of regulation of cell division cycle 25A protein by TRB3. (2010)
  • Author(s): Sakai, S., Ohoka, N., Onozaki, K., Kitagawa, M., Nakanishi, M., Hayashi, H.
  • Journal Title: Biol Pharm Bull. Volume: 33 Pages: 1112-1116
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential role of Tip60-dependent recruitment of ribonucleotide reductase at DNA damage sites in DNA repair during G1 phase. (2010)
  • Author(s): Niida, H., Katsuno, Y., Sengoku, M., Shimada, M., Yukawa, M., Ikura, M., Ikura, T., Kohno, K., Shima, H., Suzuki, H., Tashiro, S., Nakanishi, M.
  • Journal Title: Genes and Dev. Volume: 24 Pages: 333-338
  • Peer Reviewed
• [Journal Article]
  • Author(s): Mizutani, E., Suzumori, N., Ozaki, Y., Oseto, K., Yamada-Namikawa, C., Nakanishi, M., Sugiura-Ogasawara
  • Journal Title: Hum Reprod. Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel Findings for the Development of Drug Therapy for Various Liver Diseases : Genetic Variation in IL-28B Is Associated With Response to the Therapy for Chronic Hepatitis C.
  • Author(s): Sugiyama, M., Tanaka, Y., Nakanishi, M., Mizokami, M.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 癌と細胞周期 (2010)
  • Author(s): 中西真
  • Organizer: 第69回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 20100922-20100924
• [Presentation] Chk1-GCN5とPP1g-HDAC3複合体によるヒストンバイナリーコードの変換はDNA損傷によるE2F標的遺伝子の発現を抑制する (2010)
  • Author(s): 中西真
  • Organizer: 2010日本分子生物、生化学会合同会議 シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 2010-12-10