多能前駆細胞からT細胞系列への運命決定の分子機構の解明

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 22118004
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 河本 宏 独立行政法人理化学研究所, 免疫発生研究チーム, チームリーダー (00343228)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩間 厚志 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70244126) ; 谷内 一郎 独立行政法人理化学研究所, 免疫転写制御研究チーム, チームリーダー (20284573)
• Keywords: 系列決定 / 分化停止 / 自己複製 / チェックポイント / 転写因子 / 前駆細胞

Research Abstract

この研究計画の目標は、造血幹細胞からT前駆細胞が生成するまでの過程の分子機構を明らかにすることである。アプローチとして、前駆細胞の分化停止や分化再開を誘導する系を用いることにより、細胞分化の節目となるチェックポイントを明らかにし、さらにそのチェックポイントのステップのキーとなる外的因子および内的因子を明らかにしようとする戦略をとる。
我々が提唱してきた「ミエロイド基本型モデル」では、造血幹細胞は赤血球系への分化能とB細胞への分化能を順次失ってミエロイド-T前駆細胞になり、この前駆細胞がミエロイド系の分化能を失うことによりT細胞系列へ完全に決定された前駆細胞になる。本年度は、この最終ステップに焦点を当てた。
一般に、あるステップが分化の「節目」となるチェックポイントであることは、特定の条件下においてそのステップの直前の段階で分化を停止させ得ること、さらに分化停止した細胞が自己複製サイクルに入ることを示すことにより、明確にすることができる。
我々は、固相化したNotchリガンドと数種類のサイトカインによりマウスの造血前駆細胞を培養すると、ミエロイド-T前駆細胞段階で分化が停止すること、その分化停止した前駆細胞が自己複製し増え続けることを見いだした。さらに、転写因子Bcl11bを欠損したマウスでは、同じ段階で分化停止と自己複製がみられることを明らかにした。すなわち、T細胞系列への決定過程が分化チェックポイントであることが明らかになり、またそれがBcl11bに依存性であることが示された。

Research Products

• [Journal Article] The role of the basic helix-loop-helix transcription factor Dec1 in the regulatory T cells. (2010)
  • Author(s): Miyazaki K, Miyazaki M, Guo Y, Yamasaki N, Kanno M, Honda Z, Oda H, Kawamoto H, Honda H
  • Journal Title: J.Immunol. Volume: 185 Pages: 7330-7339
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An essential developmental checkpoint for production of the T cell lineage. (2010)
  • Author(s): Ikawa, T, S Hirose, K Masuda, K Kakugawa, R Satoh, A Shibano-Satoh, R Kominami, Y Katsura, H Kawamoto.
  • Journal Title: Science Volume: 329 Pages: 93-96
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant induction of LMO2 by the E2A-HLF chimeric transcription factor and its implication in leukemogenesis of B-precursor ALL with t(17;19). (2010)
  • Author(s): Hirose K, T Inukai, J Kikuchi, Y Furukawa, T Ikawa, H Kawamoto, S H Oram, B Gottgens, N Kiyokawa, Y Miyagawa, H Okita, KAkahane, X Zhang, I.Kuroda, H Honna, K Kagami, K Goi, Hu Kurosawa, A T Look, H Matsui, T Inaba, Kanji Sugita.
  • Journal Title: Blood Volume: 116 Pages: 962-970
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biphasic Aire expression in early embryos and in medullary thymic epithelial cells prior to end-stage terminal differentiation. (2010)
  • Author(s): Y.Nishikawa, F.Hirota, M.Yano, H.Kitajima, J.Miyazaki, H.Kawamoto, Y.Mouri, M.Matsumoto
  • Journal Title: J.Exp.Med. Volume: 207 Pages: 963-971
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Poised lineage specification in multipotent hematopoietic progenitor cells by the polycomb protein Bmi1. (2010)
  • Author(s): Oguro H, Y Jin, H Ichikawa, T Ikawa, S Yamazaki, H Kawamoto, H Nakauchi, A Iwama
  • Journal Title: Cell Stem Cell Volume: 5 Pages: 279-286
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Innate production of Th2 cytokines by adipose tissue-associated c-Kit+Sca-1+ lymphocytes. (2010)
  • Author(s): K.Moro, T.Yamada, M.Tanabe, T.Takeuchi, T.Ikawa, H.Kawamoto, J-I.Furusawa, M.Ohtani, H.Fujii, S.Koyasu
  • Journal Title: Nature Volume: 463 Pages: 540-544
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vitro human G-CSF mobilized CD34+ derived T-cell progenitors fully mature in vivo. (2010)
  • Author(s): Meek B, S Cloosen, C Borsotti, J Van Elssen, J Vanderlocht, M Schnijderberg, M van der Poel, B Leewis, R Hesselink, M G Manz, Y Katsura, H Kawamoto, W TV Germeraad, G MJ Bos
  • Journal Title: Blood Volume: 115 Pages: 261-264
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of functional NKT cells in vitro from embryonic stemcells bearing rearranged invariant Vα14-Jα18 TCRα gene (2010)
  • Author(s): Watarai H, A Rybouchkin, N Hongo, Y Nagata, S Sakata, E Sekine, N Dashtsoodol, T Tashiro, S-I Fujii, K Shimizu, K Mori, K.Masuda, H Kawamoto, H Koseki, M Taniguchi
  • Journal Title: Blood Volume: 115 Pages: 230-237
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thymic cysts originate from Foxn1 positive thymic medullary epithelium. (2010)
  • Author(s): Vroegindeweij, E., S Crobach, M Itoic, R Satoh, S Zuklys, C Happee, W TV Germeraad, J J Cornelissen, T Cupedo, G A Hollander, H Kawamoto, W van Ewijk
  • Journal Title: Mol.Immunol. Volume: 47 Pages: 1106-1113
  • Peer Reviewed
• [Presentation] An essential developmental checkpoint for production of the T cell lineage. (2010)
  • Author(s): Tomokatsu Ikawa, Kawamoto Hiroshi, et al.
  • Organizer: 14th International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-08-24
• [Book] もっとよくわかる!免疫学(実験医学別冊) (2011)
  • Author(s): 河本宏
  • Total Pages: 221
  • Publisher: 羊土社