2013 Fiscal Year Annual Research Report
ＭＤＳ原因遺伝子の同定と解析を通じた細胞分化制御システムの解明
| Project Area | Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways |
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| Project/Area Number |
22118005
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
稲葉 俊哉 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60281292)
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| Project Period (FY) |
2010-06-23 – 2015-03-31
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| Keywords | MDS / エピゲノム制御 / 骨髄性白血病 / ７番染色体欠損 / 発がん制御遺伝子 / 遺伝子欠損マウス / エンドソーム代謝 |
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| Research Abstract |
正常造血細胞の分化メカニズムを、造血細胞の分化コースを逸脱した骨髄異形成症候群（MDS）の分化異常の分子メカニズムを解明することにより解明する。また、次世代シーケンサを用いたエピゲノム解析技術を確立して、細胞分化に関わるエピゲノム制御変化を「ビッグデータ」として捕捉し、解析サービスを北村班内外の、造血研究以外を含んだ広い範囲の研究者に提供し、細胞分化の統合的理解を進める、の二点が本計画研究班の目的である。このため、以下の三本柱の研究を進めてきた。(1)MDSに特徴的な7q-の4責任遺伝子候補のうち、SAMD9/SAMD9Lの機能と細胞運命決定。(2)エピゲノム制御の正常／異常(MDS)造血細胞分化への関与。(3)片アレル欠失効果メカニズムの解明。
平成25年度までの研究経過は当初計画の枠内で行われた。 (1)に関してはSAMD9/SAMD9Lがエンドソームに局在して、その融合を促進し、リガンド結合性のサイトカイン受容体の代謝に関与していること、同時にRhoを介するアクチンリモデリングの制御を通じて、細胞の遊走や極性に関与する。このふたつのシグナルのクロスする場所で、SAMD9/SAMD9Lが機能することを解明した。これらのデータは平成25年度に、Cancer Cell誌に掲載された。(2)では、脱メチル化剤によるMDS芽球の赤血球系への分化メカニズムの解明を、白血病細胞株を用いた実験系で推進した。この過程で、次世代シーケンサを用いた、多くのエピゲノム解析系を確立し、北村班内外の細胞分化の研究者に提供している。(3)では、(2)で確立された手法を用いて、モノソミー7を有する白血病細胞株を解析するとともに、新たな手法であるゲノム編集手技を用いて染色体中間欠失を作製し、iPS細胞の造血細胞分化による実験系を立ち上げるべく準備を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マウスの実験は、異なる遺伝子改変マウスの掛け合わせによる表現型の観察で、腫瘍発症までに1年半から2年程度かかるため、時間を要するが、順調に進んでいる。次世代シーケンサによる大量ゲノム・エピゲノム解析も順調にデータを蓄積している。ゲノム編集など新しい試みを開始した。高いIFを持つ雑誌に論文が掲載された。
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| Strategy for Future Research Activity |
順調なデータの蓄積が見られているため、計画通りに推進させる。ゲノム編集など新しいテクニックを積極的に導入し、最先端の研究を行なう。
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[Journal Article] Acquired deficiency of A20 results in rapid apoptosis, systemic inflammation, and abnormal hematopoietic stem cell function.2014
Author(s)
Nagamachi A, Nakata Y, Ueda T, Yamasaki N, Ebihara Y, Tsuji K, Honda Zi, Takubo K, Suda T, Oda H, Inaba T, Honda H.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 9
Pages: e8742
Peer Reviewed
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[Journal Article] Combination therapies with NS5A, NS3 and NS5B inhibitors on different genotypes of hepatitis C virus in human hepatocyte chimeric mice.2013
Author(s)
Shi N, Hiraga N, Imamura M, Hayes CN, Zhang Y, Kosaka K, Okazaki A, Murakami E, Tsuge M, Abe H, Aikata H, Takahashi S, Ochi H, Tateno-Mukaidani C, Yoshizato K, Matsui H, Kanai A, Inaba T, McPhee F, Gao M, Chayama K.
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Journal Title
Gut
Volume: 62
Pages: 1055-1061
Peer Reviewed
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[Journal Article] Haploinsufficiency of SAMD9L, an endosome fusion facilitator, causes myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7.2013
Author(s)
Nagamachi A, Matsui H, Asou H, Ozaki Y, Aki D, Kanai A, Takubo K, Suda T, Nakamura T, Wolff L, Honda H, Inaba T.
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Journal Title
Cancer Cell
Volume: 24
Pages: 305-317
Peer Reviewed
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