ＭＤＳ原因遺伝子の同定と解析を通じた細胞分化制御システムの解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 22118005
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 稲葉 俊哉 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60281292)
• Project Period (FY): 2010-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 細胞分化 / エピゲノム / MDS

Outline of Annual Research Achievements

本計画研究班の目的は、造血細胞の分化システムの解明を目標として、その異常が前面に出た疾患である骨髄異形成症候群（MDS）の分化コース逸脱メカニズムを分子レベルで解明することである。また、次世代シーケンサを用いた大量ゲノム・エピゲノム解析技術を確立して、解析サービスを北村班内外の、造血研究以外を含んだ広い範囲の研究者に提供し、細胞分化の統合的理解を進める、の二点である。具体的な研究内容としては、以下の三本柱の研究を進めてきた。(1)MDSに特徴的な７番染色体長腕欠失(7q-)の複数存在すると想定される責任遺伝子候補の同定と機能解析。(2)エピゲノム制御の正常造血および異常造血細胞分化への関与。(3)片アレル欠失効果メカニズムの解明。
平成26年度の研究は当初計画の枠内で行われた。 (1)に関してはエンドソーム蛋白質であるSAMD9/SAMD9Lの機能や、モデル動物におけるMDSやAMLの関与が2013年までに解明され一流誌(Cancer Cell)に掲載されたので、これら以外の責任候補の同定を試みて、ゲノム編集法をiPS細胞に応用し、染色体大領域欠損を人工的に作製し、その表現型を観察する新しいテクニックを試みた。(2)では、脱メチル化剤によるMDS芽球の赤血球系への分化メカニズムの解明を、白血病細胞株や臍帯血の初代培養による造血実験系を用いた実験系で推進した。この過程で、次世代シーケンサを用いた、エピゲノム解析系を多数確立し、北村班内外の研究者に提供している。(3)では、(2)で確立された手法を用いて、モノソミー7を有する白血病細胞株を解析中であるが、遺伝子により、転写レベル、翻訳効率レベル、エピゲノム修飾レベルなど、様々なメカニズムが存在することが明らかとなってきた。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS. (2015)
  • Author(s): Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou H-A, Chou W-C, Nagamachi A, Kawabata K, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol J-B, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien H-F, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
  • Journal Title: Leukemia Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acquired deficiency of A20 results in rapid apoptosis, systemic inflammation, and abnormal hematopoietic stem cell function. (2014)
  • Author(s): Nagamachi A, Nakata Y, Ueda T, Yamasaki N, Ebihara Y, Tsuji K, Honda Zi, Takubo K, Suda T, Oda H, Inaba T, Honda H.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 9 Pages: e8742
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MLL fusion proteins link transcriptional coactivators to previously active CpG-rich promoters. (2014)
  • Author(s): Okuda H, Kawaguchi M, Kanai A, Matsui H, Kawamura T, Inaba T, Kitabayashi I, Yokoyama A.
  • Journal Title: Nucleic Acids Res. Volume: 42 Pages: 4241-4256
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel functional small RNAs are selectively loaded onto mammalian Ago1. (2014)
  • Author(s): Yamakawa N, Okuyama K, Ogata J, Kanai A, Helwak A, Takamatsu M, Imadome K, Takakura K, Chanda B, Kurosaki N, Yamamoto H, Ando K, Matsui H, Inaba T, Kotani A.
  • Journal Title: Nucleic Acids Res. Volume: 42 Pages: 5289-5301
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combination therapies with NS5A, NS3 and NS5B inhibitors on different genotypes of hepatitis C virus in human hepatocyte chimeric mice. (2014)
  • Author(s): Murakami E, Imamura M, Hayes CN, Abe H, Hiraga N, Honda Y, Ono A, Kosaka K, Kawaoka T, Tsuge M, Aikata H, Takahashi S, Miki D, Ochi H, Matsui H, Kanai A, Inaba T, McPhee F, Chayama K.
  • Journal Title: Antimicrob Agents Chemother. Volume: 58 Pages: 2105-2112
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukaemic transformation. (2014)
  • Author(s): Sashida G, Harada H, Matsui H, Oshima M, Yui M, Harada Y, Tanaka S, Mochizuki-Kashio M, Wang C, Saraya A, Muto T, Hayashi Y, Suzuki K, Nakajima H, Inaba T, Koseki H, Huang G, Kitamura T, Iwama A.
  • Journal Title: Nature communications Volume: 5 Pages: 4177
  • Peer Reviewed
• [Presentation] SETBP1 Mutations Drive Leukemic Transformation in ASXL1-Mutated MDS (2014)
  • Author(s): Inoue D., Matsu H., Hsin-An Hou,Wen-Chien Chou, Nagamachi A.,Kitaura J.,Kawabata K.C.,Togami K., Nagase R.,Horikawa S.,Saika M.,Mico JB.,Hayashi Y., Harada Y.,Harada H., Hwei-Fang Tien, Omar Abdel-Wahab, Kitamura T.
  • Organizer: 第56回アメリカ血液学会
  • Place of Presentation: サンフランシスコ,USA
  • Year and Date: 2014-12-04 – 2014-12-09
• [Presentation] Generation and Analysis of a Novel Mouse Model for Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) with Acquired Expression of c-CBLQ367P (2014)
  • Author(s): Nakata Y., Ueda T., Nagamachi A., Wolff L., Ogawa S., Inaba T., Honda H.
  • Organizer: 第56回アメリカ血液学会
  • Place of Presentation: サンスランシスコ,USA
  • Year and Date: 2014-12-04 – 2014-12-09
• [Presentation] Roles of translational machinery in epigenetic therapy in MDS. (2014)
  • Author(s): Nagamachi A., Matsui H., Kanai A., Inaba T.
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] EED, a subunit of PRC2, plays an essential role in maintenance of adult hematopoietic stem cells. (2014)
  • Author(s): Ikeda K., Ueda T., Nagamachi A., Yamasaki N., Nakata Y., Inaba T., Honda H.
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Role of Fbxl10, a histone demethylase, in MLL-AF9-induced leukemia. (2014)
  • Author(s): Ueda T.,Nagamachi A.,Nakata Y.,Yamasaki N.,Inaba T.,Honda H.
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Roles of translational machinery in epigenetic therapy in MDS (2014)
  • Author(s): 長町安希子
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27