造血細胞から破骨細胞への分化転換のメカニズム

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 22118007
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: National Center for Geriatrics and Gerontology
• Principal Investigator: 池田 恭治 独立行政法人国立長寿医療研究センター, 運動器疾患研究部, 部長 (00222878)
• Keywords: 破骨細胞 / 分化 / ヒストン修飾

Research Abstract

骨髄のマクロファージから前破骨細胞を経て多核の成熟破骨細胞に分化する過程における遺伝子発現解析の結果から、ブドウ糖の輸送体であるGlut1の発現をはじめ、解糖系酵素の発現が段階的に上昇し、lactateの分泌も増加することが判明し、好気的条件にもかかわらず解糖系が亢進するWarburg効果を示す点でがん細胞と類似することが示唆された。破骨細胞への分化にM-CSFとRANKLが細胞外シグナルとして必須であるが、これらだけでは十分ではなく、培地や血清のロット、細胞密度などによって大きな影響を受けることが知られている。Ex vivoでの破骨細胞形成に通常用いられるαMEM培地でもGibco社製は適しているがSigma製ではまったく形成が見られず、両者の組成比較からグルタミンの必要性が疑われた。事実破骨細胞の形成はグルタミンに依存しており、その輸送体であるSlc1a5の発現は分化とともに上昇した。またグルタミンと必須アミノ酸の交換輸送体であるSlc7a5の阻害薬であるBCHによっても分化が抑制されたことから、グルタミン以外のアミノ酸の関与も示唆された。Glutaminaseの発現も、分化で高まり、glutamateDHの発現も高いことから、取り込まれたグルタミンはTCA回路に補充するプールとして利用されている(anapleurosis)と考えられる。RANKLシグナルが入力されるタイミングとして6-12時間に制限ポイントがあり、そのあとに刺激がなくなってもNFATc1やcathepsin Kなどの分化形質の発現誘導およびcyclin Dなどの発現抑制はirreversibleとなることから分化初期の運命決定はこの時間に決定されると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Retroperitoneal liposarcoma with lamellar bone inside (2011)
  • Author(s): Yamauchi J, Ubara Y, Ikeda K, Takaichi K
  • Journal Title: Lancet Volume: 377 Pages: 941
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased osteocyte death and mineralization inside bone after parathyroidectomy in patients with secondary hyperparathyroidism (2010)
  • Author(s): Yajima A, Inaba M, Tominaga Y, Nishizawa Y, Ikeda K, Ito A
  • Journal Title: J Bone Miner Res Volume: 25 Pages: 2374-2381
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SIRT1 Regulates Thyroid-Stimulating Hormone Release by Enhancing PIP5Kγ Activity through Deacetylation of Specific Lysine Residues in Mammals (2010)
  • Author(s): Akieda-Asai S, Zaima N, Ikegami K, Kahyo T, Yao I, Hatanaka T, Iemura S-i, Sugiyama R, Yokozeki T, Eishi Y, Koike M, Ikeda K, Chiba T, Yamaza H, Shimokawa I, Song Si-Y, Matsuno A, Mizutani A, Sawabe M, Chao MV, Tanaka M, Kanaho Y, Natsume T, Sugimura H, Date Y, McBurney MW, Guarente L, Setou M
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 5 Pages: e11755
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Osteocytes in normal physiology and osteoporosis (2010)
  • Author(s): Watanabe K, Ikeda K
  • Journal Title: Clinic Rev Bone Miner Metab Volume: 8 Pages: 224-232
• [Presentation] 骨粗鬆症の病因と治療をめぐる最近のトピックス (2011)
  • Author(s): 池田恭治
  • Organizer: 第9回名城倶楽部
  • Place of Presentation: 名古屋市(特別講演)
  • Year and Date: 2011-03-05
• [Presentation] Bone-resorbing osteoclasts secrete a factor that stimulates osteoblastic differentiation (2010)
  • Author(s): Takeshita S, Fumoto T, Park K-a, Aburatani H, Kato S, Ito M, Ikeda K
  • Organizer: The 32nd Annual Meeting of the American Society for Bone & Mineral Research
  • Place of Presentation: Toronto, Canada
  • Year and Date: 20101015-20101016
• [Presentation] 鉄と破骨細胞 (2010)
  • Author(s): 池田恭治
  • Organizer: 第34回日本鉄バイオサイエンス学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-09-12
• [Presentation] アレンドロネート投与による皮質骨と海綿骨の代謝変化 (2010)
  • Author(s): 伊藤明美、杵鞭あゆみ、兼子佳子、池田恭治
  • Organizer: 第28回日本骨代謝学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-07-21
• [Presentation] 骨の細胞機能と情報伝達網 (2010)
  • Author(s): 池田恭治
  • Organizer: 山形大学大学院講義
  • Place of Presentation: 山形市
  • Year and Date: 2010-06-29
• [Presentation] 骨折は忘れたころにやってくる (2010)
  • Author(s): 池田恭治
  • Organizer: 第11回知多北東部整形リハビリ病診連携会
  • Place of Presentation: 大府市(特別講演)
  • Year and Date: 2010-05-22
• [Book] Mechanosensing Biology (Chapter 9. Osteocytes in Mechanosensing : insights from mouse models and human patients) (2011)
  • Author(s): Watanabe K, Ikeda K
  • Total Pages: 219
  • Publisher: Springer
• [Book] 図解 わかる骨形態計測～骨のなかをのぞいてみよう～ (2010)
  • Author(s): 伊藤明美、池田恭治
  • Total Pages: 71
  • Publisher: 医薬ジャーナル社