2012 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanism for multipotency of stem cells
| Project Area | Neural Diversity and Neocortical Organization |
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| Project/Area Number |
22123002
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
影山 龍一郎 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80224369)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 神経幹細胞 / ESET / ヒストンメチル化修飾酵素 / 内在性レトロトランスポゾン / ニューロン / アストロサイト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経幹細胞は、初めに盛んに増殖して細胞数を増やすが、やがて非対称分裂を繰り返していろいろな種類のニューロンを産生する。ニューロン産生が終わると、神経幹細胞は最後にグリア細胞に分化する。このように、神経幹細胞は時間とともに性質を変えて多彩な細胞を産生し、脳神経系の多様性形成に大きく貢献するが、この経時的変化を制御する分子機構はよくわかっていない。我々は、転写抑制因子Hes1が神経幹細胞の維持に必須であること、神経幹細胞ではHes1の発現が約２～３時間周期で振動すること、Hes1の発現振動によって神経分化を誘導するプロニューラル遺伝子Neurogenin2の発現も振動することを明らかにした。発生過程の神経幹細胞において経時的に発現が変化する遺伝子を探索した結果、ヒストンメチル化修飾酵素ESETを同定した。ESETの発現は初期ニューロン形成期には高レベルであるが、発生の進行とともに徐々に低下し、アストロサイト形成期にはほとんど消失した。ESET遺伝子のプロモーターには多くのHes1結合部位が存在し、Hes1によって発現が制御されることが示唆された。ESETを欠損させると、内在性レトロトランスポゾンの発現が活性化されて、近傍の遺伝子が異所性に神経系に発現するようになった。ESETの欠損によって、特に初期ニューロンの形成が著しく障害された。後期ニューロンの形成はあまり影響を受けなかったが、アストロサイトの形成が亢進した。逆に、ESETの強制発現によって、アストロサイトの形成が抑制された。以上から、Hes1の発現振動によってESETの発現量が変化し、神経幹細胞の分化能を徐々に変化させる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
神経幹細胞は時間とともに性質を変えて多彩な細胞を産生し、脳神経系の多様性形成に大きく貢献するが、この制御にヒストンメチル化修飾酵素ESETが非常に重要な役割を担うことを明らかにすることができた。したがって、本研究課題は順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
神経幹細胞では、Hes1やプロニューラル遺伝子の発現が振動することを明らかにしてきた。今後、神経幹細胞が時間とともに分化能を変えていく性質と発現振動との関係を探る。
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