新たな食欲・エネルギー代謝制御関連因子の探索法の開発と機能解析

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation
• Project/Area Number: 22126002
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 寒川 賢治 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 所長 (00112417)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮里 幹也 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (50291183) ; 岸本 一郎 独立行政法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (80312221)
• Project Period (FY): 2010-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 生理活性ペプチド / 食欲 / エネルギー代謝 / ナトリウム利尿ペプチド / グレリン / BMP-3b

Outline of Annual Research Achievements

食欲・エネルギー代謝制御に関連する新規因子の探索を目的として導入したCellKeyシステムは、細胞の微小形態変化に伴うインピーダンス変化を指標とする新たな活性検出系であり、GPCRシグナル解析において共役するGタンパク質に依存しない活性検出系として有用で、細胞内シグナル解析も可能である。また、従来の活性検出系より高感度にリガンド候補の活性の検出が可能で、本システムを用いてオーファンGPCRのリガンド候補活性物質スクリーニングを行った。さらに、従来の細胞内Caイオン濃度上昇を指標として、一種類のオーファン受容体に対する非ペプチド性の内因性リガンド候補の活性同定および精製に成功し、構造解析を進めた。
既知ペプチドの機能解析については、高脂肪食を負荷したナトリウム利尿ペプチド（NP）受容体欠損動物では、野生型対照動物に比較して内臓脂肪蓄積が顕著であり、それに伴い耐糖能異常およびインスリン抵抗性が存在した。脂肪蓄積に対するNP情報伝達系の抑制効果をヒトで証明するために、まず観察研究により体格指数とB型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）の関係を解析し、これらが他の関連因子とは独立して逆相関関係にあることを証明した。また、グレリンに関する臨床研究として、2型糖尿病患者を対象に高脂肪食を摂食後の血中グレリン濃度を測定し、食事後にグレリン濃度が低下することを証明した。さらに、総グレリンに比較して活性型グレリン濃度がより早期に低下することを明らかにした。
タンパク質性因子であるBone Morphogenetic Protein-3b（BMP-3b）について、BMP-3bを脂肪組織特異的に過剰発現するマウスを解析した結果、酸素消費量、エネルギー消費量、活動量亢進と耐糖能改善作用を伴う抗肥満の表現型を呈した。本マウスの脂肪組織では、PPARγの発現が抑制されており、BMP-3bがin vivoにおいて脂肪細胞分化に関与し、脂肪細胞機能を制御していることが示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Aggravated renal tubular damage and interstitial fibrosis in mice lacking guanylyl cyclase-A (GC-A), a receptor for atrial and B-type natriuretic peptides (2015)
  • Author(s): Yoshihara F, Tokudome T, Kishimoto I, Otani K, Kuwabara A, Horio T, Kawano Y, Kangawa K
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol Volume: 19 Pages: 197-207
  • DOI: 10.1007/s10157-014-0982-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] C-type natriuretic peptide attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice (2015)
  • Author(s): Kimura T, Nojiri T, Hosoda H, Ishikane S, Shintani Y, Inoue M, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K
  • Journal Title: J Surg Res Volume: 194 Pages: 631-637
  • DOI: 10.1016/j.jss.2014.11.023
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ghrelin Administration for Chronic Respiratory Failure: A Randomized Dose-Comparison Trial. Lung (2015)
  • Author(s): Matsumoto N, Miki K, Tsubouchi H, Sakamoto A, Arimura Y, Yanagi S, Iiboshi H, Yoshida M, Souma R, Ishimoto H, Yamamoto Y, Yatera K, Yoshikawa M, Sagara H, Iwanaga T, Mukae H, Maekura R, Kimura H, Nakazato M, Kangawa K
  • Journal Title: Lung Volume: 193 Pages: 239-247
  • DOI: 10.1007/s00408-015-9685-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular evolution of GPCRs: Ghrelin/ghrelin receptors (2014)
  • Author(s): Kaiya H, Kangawa K, Miyazato M
  • Journal Title: J Mol Endocrinol Volume: 52 Pages: T87-T100
  • DOI: 10.1530/JME-13-0175
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification, tissue distribution and functional characterization of the ghrelin receptor in West African lungfish, Protopterus annectens (2014)
  • Author(s): Kaiya H, Konno N, Kangawa K, Uchiyama M, Miyazato M
  • Journal Title: Gen Comp Endocrinol Volume: 209 Pages: 106-117
  • DOI: 10.1016/j.ygcen.2014.07.021
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Discovery of selective hexapeptide agonists to human neuromedin U receptors types 1 and 2 (2014)
  • Author(s): Takayama K, Mori K, Taketa K, Taguchi A, Yakushiji F, Minamino N, Miyazato M, Kangawa K, Hayashi Y
  • Journal Title: J Med Chem Volume: 57 Pages: 6583-6593
  • DOI: 10.1021/jm500599s
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ghrelin relieves cancer cachexia associated with the development of lung adenocarcinoma in mice (2014)
  • Author(s): Tsubouchi H, Yanagi S, Miura A, Matsumoto N, Kangawa K, Nakazato M
  • Journal Title: Eur J Pharmacol Volume: 743 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.09.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of ghrelin on autonomic activity in healthy volunteers (2014)
  • Author(s): Soeki T, Koshiba K, Niki T, Kusunose K, Yamaguchi K, Yamada H, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Minakuchi K, Kishimoto I, Kangawa K, Sata M
  • Journal Title: Peptides Volume: 62 Pages: 1-5
  • DOI: 0.1016/j.peptides.2014.09.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] One dose of oral hexarelin protects chronic cardiac function after myocardial infarction (2014)
  • Author(s): Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I, Otani K, Miyazato M, Kangawa K
  • Journal Title: Peptides Volume: 56 Pages: 156-162
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2014.04.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Atrial natriuretic peptide protects against cisplatin-induced acute kidney injury (2014)
  • Author(s): Nojiri T, Hosoda H, Kimura T, Miura K, Ishikane S, Tokudome T, Shintani Y, Inoue M, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K
  • Journal Title: Cancer Chemother Pharmacol Volume: 75 Pages: 123-129
  • DOI: 10.1007/s00280-014-2624-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Atrial natriuretic peptide inhibits lipopolysaccharide-induced acute lung injury (2014)
  • Author(s): Nojiri T, Hosoda H, Tokudome T, Miura K, Ishikane S, Kimura T, Shintani Y, Inoue M, Sawabata N, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K
  • Journal Title: Pulm Pharmacol Ther Volume: 29 Pages: 24-30
  • DOI: 10.1016/j.pupt.2014.01.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Remarks] 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~med2/jpn/appetite-fat/
• [Remarks] 国立循環器病研究センター研究所生化学部
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/biochemistry/