2013 Fiscal Year Annual Research Report
細胞のミクロな力学作用がマクロな心臓の形態を生み出すロジック
| Project Area | From molecules, cells to organs : trans-hierarchical logic for higher-order pattern and structures |
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| Project/Area Number |
22127006
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
小椋 利彦 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (60273851)
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| Project Period (FY) |
2010-06-23 – 2015-03-31
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| Keywords | 力 / 転写 / miRNA / 心臓 |
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| Research Abstract |
力学刺激が発現制御する遺伝子 培養細胞にせん断応力を印加することによって発現誘導が起こる遺伝子（miRNA を含む）としてmiR-143、miR-21、 egr1 の3つを同定しているが、本年度は、miR-21 の弁形成心内膜の発現が血流（せん断応力）依存的に維持されること、血流依存的な miR-21 が弁形成に必須で、mi-21 の機能阻害が完全な弁欠損を生むことを明らかにした。このデータは、Nature Communications 誌に発表した（doi: 10.1038/ncomms2978）。本年度は、マウスにおける miR-21 の機能を解析する目的で、昨年度より製作していた miR-21 ノックアウトマウスの表現型を分析した。その結果、残念ながら miR-21 KO マウスでは 、心臓、血管系に異常は見られず、正常に発生してきた。しかしながら、マウスにおいても、miR-21 の発現が血流に起因するせん断応力によって誘導されることから、血圧上昇、血管閉塞による局所的せん断応力増加、循環血液量増加をマウスに起こさせることで、表現型が得られる可能性がある。そのため、動脈硬化による血管閉塞を頻繁に起こす脂質代謝異常マウスと交配することを開始した。循環器系以外の表現型を解析する目的で、皮膚損傷を起こした。驚いたことに、miR-21 KO マウスでは、損傷皮膚の治癒（wound healing）が速やかに、しかも瘢痕を残さず進行することが明らかとなった。1cm 程度の皮膚欠損を起こしても、最短3日で損傷部が上皮化する。この進行の早さは、正常マウスに比較しても極めて早い。現在、損傷皮膚での miR-21 の標的遺伝子の探索を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
血流によって発現誘導、維持される miR-21 がゼブラフィッシュ心臓の弁形成に必須であることを証明した論文が Nature Communications にアクセプトされ、出版されるに至った。加えて、miR-21 ノックアウトマウスの解析も進み、残念ながら循環器系は正常に発生したが、外傷後の wound healing が速やかに、しかも瘢痕を残さずに進行するという、全く新しい表現型を確認することができた。この事実は、miR-21 がゼブラフィッシュのヒレと心筋再生時に高発現誘導されることに符号しており、組織の欠損自体が力学環境の変化をもたらすことを考え合わせると、miR-21 と力学刺激の関係について、新たな視点をもたらすものであると考えられる。
また、力刺激で細胞質から核内に移行して遺伝子発現を調節する因子 MKL2 の解析も進み、cpactivator、クロマチンリモデリング因子として働く Arid 因子を同定することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度の研究から、miR-21 の機能に関して、wound healing という新しい研究テーマが出て来た。miR-21 の機能を制御することで、たとえば、人の外傷部の治癒を通常より速やかに、しかもきれいに治すことが可能となるかもしれない。この知見は、医学への応用の可能性を秘めており、さらに詳細に解析する価値があると考えている。また、miR-21 が、成体において、動脈硬化による血管閉塞に反応することが考えられ、これも医学応用への可能性を持っている。今後は、このような応用的な側面を視点に研究を進める必要があり、また、本年度にその準備が一定段階すすめることができた。
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