2014 Fiscal Year Annual Research Report
パーソナルゲノムの高次構造に基づくアルツハイマー病発症病態の解析
| Project Area | Personal genome-based initiatives toward understanding bran diseases |
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| Project/Area Number |
22129004
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
桑野 良三 新潟大学, 脳研究所, フェロー (20111734)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / パーソナルゲノム / 次世代シークエンサー / 脳組織 / 遺伝子発現 / 家族内発症 / 変異 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
国と地域を超えて4秒に１人が発症し増加の一途にある認知症の３分の２をアルツハイマー病が占め、日本では460万人以上の患者が推定され、国際的に共通の緊急課題である。双子研究からアルツハイマー病の遺伝率は50～70％と見積もられ、複数の研究者が罹患同胞相対危険率(λs)を4～5と計算した。よって、アルツハイマー病は遺伝的背景に環境因子が加わって発症すると考えられる。本研究は、家族内多発家系または同胞発症例のなかで、既知の原因遺伝子に変異がない家系についてパーソナルシークエンスをおこなって、稀な変異、挿入/欠失等の包括的ゲ ノム情報を徹底的に取得する。研究協力者から生体試料を採取すると同時に、日本語論文や地方医学会発表の症例を網羅した日本における家族性アルツハイマー病の原因遺伝子データベースを構築し公開した。同一家族内複数発症と非発症の3家系から研究協力が得られたので、全ゲノムシークエンスを行って3家系に共通する原因遺伝子を同定したが、5000例を超える相関解析の結果、正常一般集団にも同じ頻度に変異が見られた。原因遺伝子は家系ごとに存在し、家系ごとに遺伝子そのものは異なる(rare variant causative gene in each family)が、アルツハイマー病発症の同一パスウェイ上にある遺伝子群と捉える。また、GWAS (Genome-wide association study)で同定されるリスクSNPのほとんどがイントロンにあるので、近傍の遺伝子のみならず染色体を超えて遺伝子発現を制御している可能性を追求するため、TCC(tethered conformation capture)法が有効であることを示した。また病理解剖脳組織から抽出した非翻訳RNAを次世シークエンサーによって網羅的に解析し、アルツハイマー病発症と進行に関連する分子を同定した。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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